儿童囊性纤维化的抗生素应用——英国皇家布朗普顿医院儿童囊性纤维化照护临床指南解读.docx

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1、儿童囊性纤维化的抗生素应用-英国皇家布朗普顿医院儿童囊性纤维化照护临床指南解读摘要囊性纤维化(CF)是由于CFTR基因突变导致的一种影响呼吸、消俗口生殖等多系统的疾病，肺部感染、疾病恶化与死亡密切相关。CF患者肺部感染的病原谱以及抗感染治疗原则均有一定特点，现介绍英国皇家布朗普顿医院CF临床指南(2020)中有关抗生素应用的内容。关键词囊性纤维化；病原；铜绿假单胞菌；金黄色葡萄球菌；抗生素囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是由CFTR基因突变导致的一种影响呼吸、消化和生殖等多系统的疾病。CFTR基因突变，其编码的CF跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmemb

2、raneconductanceregulator,CFTR)缺陷，引起氯离子和钠离子跨分泌上皮转运异常，导致支气管、胆道、胰腺、肠道和生殖系统出现稠厚的黏性分泌物。肺部疾病仍是CF患者发病和死亡的主要原因1,其主要促发因素之一为感染2CF感染的治疗涉及多个方面，包括抗生素应用、胸部理疗、促进分泌物清除的吸入性药物及抗炎药物等其中抗生素治疗的进步是近几十年来CF患者生存改善的重要原因。CF是欧美国家白种人最常见的影响寿命的常染色体隐性遗传病，在活产儿中的发病率为1/3000-12OOO0虽然CF在亚洲国家发病率相对较低,但随着对疾病认识的提高和基因诊断的广泛应用，近5年来我国报道病例逐渐增多3,

3、但多数医疗中心仍只有少量病例。CF的临床管理，尤其是对其中呼吸道病原监测，抗感染治疗原则，肺病急性加重和病原慢性感染时的抗生素选择、疗程等重要问题的认识还有待提高。皇家布朗普顿医院(RoyalBromptonHospital)是英国最大的心脏和肺部专科医疗中心，也是国际知名的CF诊治中心。该机构自1994年首次出版儿童CF临床指南(以下称指南)以来，每3年更新1次，2017年第7版开始同步上线手机APP(www.rbht.nhs.uk/childrencf),已被50多个国家和地区的医护人员下载和使用。该指南在2020年更新至第8版，内容详尽，指引清晰，是非常实用的CF临床参考工具。现就该指南

4、呼吸道管理章节中有关抗生素应用的部分内容进行解读。1、原则CF是欧美国家常见的慢性疾病，由儿童肺科医师主导的多学科团队进行管理，患者定期来CF门诊随访(通常每季度1次、感染导致肺病急性加重，与CF患者的病情恶化、肺功能下降及死亡密切相关，因此每次随访需常规进行病原监测，送检痰培养及细菌药敏试验以及真菌和非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)检测。即使无症状，首次分离到的致病微生物往往也需治疗以根除。如果分离的病原不常见或致病性不明确，应复查。如检出的是已知患儿慢性感染的微生物，且临床稳定、无症状，则不一定需要治疗。当CF肺病急性加重时，如一般情况尚好，通

5、常先口服抗生素治疗。适当疗程后，如仍有症状或病原培养阳性，则需考虑住院使用静脉抗生素。开始为经验性用药，痰培养结果出来后应确保抗生素能覆盖所有病原。如体外药敏试验显示耐药，而实际治疗后临床好转，不需要更换药物；如经验性治疗无效，不管药敏试验如何均需调整药物，尚无证据表明体外药敏试验与临床结局相关。CF和非CF患者的药代动力学不同4,CF患者的肾脏清除率更高。为确保药物在组织中高浓度和在痰液中高渗透性，需足量使用抗生素。T殳按治疗严重感染选择剂量范围的高值。2、病毒性上呼吸道感染病毒性上呼吸道感染在健康儿童是自愈性疾病，不需特殊干预。但研究表明，呼吸道病毒感染是CF患者继发细菌感染和肺病急性加重

6、的高危因素5-61因此CF患儿患病毒性上呼吸道感染时，即使症状不严重，指南仍推荐使用抗生素。抗菌谱应覆盖葡萄球菌和流感嗜血杆菌，首选治疗剂量的阿莫西林克拉维酸钾；备选药物为大环内酯类抗生素(克拉霉素或阿奇霉素)，但可能存在葡萄球菌等细菌耐药问题。不建议使用口服头泡菌素，尤其是头抱克肪对葡萄球菌没有抗菌活性。如既往分离出铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,Pa)且近期未曾治疗，则口服环丙沙星23周。在英国，氯霉素和复方磺胺甲嗯理也有使用。但在我国J斗临床实践中，环丙沙星、氯霉素等药物的使用均有限制。抗生素疗程2周以上，一般在症状消失后再用1周。如果用药2周症状还未消失，应复

7、诊评估。治疗不顺利时，临床应注意区分是治疗无效还是好转后再次感冒，前者需要静脉滴注抗生素，后者可重复口服抗生素1个疗程。3、明确的病毒感染呼吸道合胞病毒respiratorysyncytialvirus,RSV）是婴J口儿童下呼吸道感染的常见病原,无特殊治疗。但指南建议RSV感染时口服抗生素（环丙沙星）预防；如果是状态不好的住院患儿，使用静脉抗生素（头抱他碇和妥布霉素X这是由于CF患儿感染RSV后更容易继发Pa感染7,而Pa感染与CF患者肺病急性加重及不良预后密切相关。CF患者是重症流感的高危人群，在流感流行季节，除非已接种流感疫苗，否则应进行药物预防。但对于流感确诊病例，在抗流感病毒治疗基础

8、上,指南未推荐常规使用抗生素。4、病原菌不明确的肺病急性加重回顾既往病原培养结果，判读有无病原慢性感染；评估是否病毒感染导致的加重；采集咽咳嗽拭子（coughswab,通过患者咳嗽动作采集标本，采集时拭子不接触咽部黏膜）、痰或诱导痰用于病原培养。轻度的肺病急性加重患者，予口服抗生素治疗，首选阿莫西林克拉维酸钾，山呈至少2周，通常在症状消失后再用1周；备选口服阿奇霉素10d;可考虑口服环丙沙星14d,尤其是既往检出Pa者。严重的肺病急性加重患者应住院使用静脉抗生素，药物选择原则：未感染过Pa或近3年Pa阴性（需包括停用雾化抗生素后1年的病原培养），推荐使用美罗培南静脉滴注。慢性Pa感染，包括正在

9、雾化抗生素治疗的患者，首选头抱他碇+妥布霉素静脉滴注，既往药敏或该患者既往治疗经验提示其他组合效果更好者除外。如新近分离到病原，则参照相应病原的治疗原则。如过去1年内分离出金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus,Sa）,建议加替考拉宁。CF患者肺病急性加重、病原不明时，Pa是最常见、经验性治疗必须覆盖的病原。对于曾经感染或慢性感染Pa患者，指南建议至少予2种抗生素的强有力治疗。推荐的氨基糖昔类抗生素妥布霉素，在我国J屏斗临床使用甚少，头抱他咤+美罗培南可能作为一种替代组合。指南还强调治疗前后检查肺功能以指导相关治疗和疗程，因为既往研究表明，肺病急性加重时即使给予强有力的治疗,

10、仍有25%的患者肺功能无法恢复到肺病急性加重前的基线水平8L5、明确的病原菌5.1Sa5-1.1预防性治疗指南建议新生儿筛查诊断CF即开始口服氟氯西林预防Sa感染，直到3岁。3岁后，仅反复培养到Sa的患儿（应评估原因,如用药依从性）才继续预防使用。5.1.2Sa引起M病急性加重不管是否在用氟氯西林预防，如检出Sa,且考虑是肺病急性加重的病因，则给予4周治疗剂量的氟氯西林或阿莫西林克拉维酸钾。5.1.3首次检出Sa如临床情况良好，且正接受氟氯西林预防性治疗，予口服阿莫西林克拉维酸钾4周；临床情况良好，但未接受氟氯西林预防性治疗,予口服氟氯西林4周；临床情况不太好,予住院使用静脉抗生素，一线用药为

11、美罗培南+妥布霉素+替考拉宁，14dfl5.1.4Sa再生长如距离首次检出不到6个月，予口服氟氯西林4周；或如果S巨离首次检出超过6个月，与首次检出的治疗措施相同；或如果再次根除后6个月内还有再次生长，则予口服2种抗葡萄球菌的抗生素（如利福平和夫西地酸）4周。5.1.5Sa慢性感染如果1年超过2次检出Sa,考虑慢性感染，予氟氯西林预防性治疗（如患儿3岁，本身就需要预防性用氟氯西林），如效果不佳注意评估用药依从性，可能需要选择多西环素或雾化吸入万古霉素。另一种策略是更积极的间歇性治疗，如多西环素、阿莫西林克拉维酸钾、夫西地酸联合利福平、复方磺胺甲嗯噢。可能还需使用利奈理胺。对于年长儿，如果2年没

12、有检出Sa,考虑停止预防性用药。5.1.6耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MethiCillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA）感染数据显示,MRSA对CF患者的肺功能有不利影响,指南建议在痰或咽咳嗽拭子中首次检出MRSA应予根除治疗，首选利福平+复方磺胺甲嗯理口服2周；二线用药为夫西地酸或甲氧茉D定+利福平。注意肝毒性。同时还要确保全家人均进行Sa去定植处理，如使用氯己定漱口水、氯己定身体湿巾及鼻用莫匹罗星。治疗MRSA有效的静脉药物有万古霉素和替考拉宁,替考拉宁不要求检测血药浓度，故为首选。当传统药物不起作用时，考虑使用口服或静脉利奈哩胺，目标疗程2周。对

13、于延长疗程（4周或4周以上）或重复疗程的患者，注意血细胞减少和视神经病变的潜在不良反应。综上可见指南积极的预防或根除Sa策略，从预防性治疗到无症状检出都予积极干预。然而不同国家的指南对这个问题的推荐意见并不一致。2009年至2016年美国CF基金会的相关指南指出，目前研究证据不足以支持或反对CF患者进行Sa预防性治疗和无症状性Sa感染的治疗9-11）O2020年一篇系统综述指出预防性治疗可减少Sa的检出，但临床意义不明确；而经46年预防性治疗后，Pa的检出有增加趋势12o2021年英国国家卫生与临床优化研究所（NlCE）CF指南建议，如肺病稳定，不需要常规用抗生素抑制葡萄球菌，包括MRSA的慢

14、性感染13加上我国目前抗生素管理原则和家长依从性问题，实际临床也不太可能进行长期预防性治疗Sae针对这个问题，国外有多中心的随机、对照研究正在进行。5.2Pa5-2.1首次检出Pa如咽咳嗽拭子培养阳性，采取根除策略：口服环丙沙星（如状态不好，则使用二联的静脉抗生素）3周，联合妥布霉素雾化（2次/d）,1个月。如首次培养出的是黏液型Pa,建议口服环丙沙星3周，联合雾化治疗（妥布霉素1个月/多黏菌素1个月/妥布霉素1个月）共3个月。患儿在完成妥布霉素雾化疗程12周后采集痰（或诱导痰）培养，以确定根除治疗是否成功。如痰培养阴性，但患儿仍有症状应取支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlav

15、agefluid,BALF）培养。5.2.2根除治疗失败首次根除治疗有10%20%的失败率治疗根据患者情况而定。如情况良好，再口服环丙沙星3周（如对环丙沙星耐药，根据药敏试验并考虑使用氯霉素），同时再给予雾化吸入治疗3个月（妥布霉素1个月/多黏菌素1个月/妥布霉素1个月I3个月雾化吸入治疗后，如根除再次失败，建议予头抱他碇+妥布霉素静脉滴注。也考虑使用氨曲南雾化吸入。5.2.3根除后，后续再生长如培养阴性6个月后再分离培养到Pa,一般考虑为新的菌株，需治疗。口服环丙沙星3周+雾化妥布霉素1个月再次根除治疗。如状态不好，给予二联抗生素静脉滴注2周。疗程结束后复查病原培养。如已知儿童患有Pa慢性感

16、染，且正在长期雾化吸入抗生素治疗，临床情况良好，可能不需要额外治疗。5-2.4长期雾化吸入抗生素如根除治疗后1年内再次检出Pa,给予再次根除治疗后，建议使用长期抗生素雾化吸入治疗，通常选择多黏菌素。如根除治疗后超过1年再次检出Pa,给予再次根除治疗后，一般不启动长期抗生素雾化吸入治疗。如在使用交替雾化多黏菌素/妥布霉素的情况下，仍有Pa再生长，可考虑氨曲南雾化作为三线用药，疗程1个月。可能需要每个月交替使用氨曲南联合多黏菌素或妥布霉素雾化。如已有2年未培养出Pa,可考虑停止长期吸入抗生素。5.2.5治疗Pa的静脉抗生素参考Pa的药敏结果，一线用药为头抱他碇+妥布霉素；二线用药为美罗培南+妥布霉素（如同时有Sa生长，可作为一线1后续选择（无特殊顺序）：氨曲南、多黏菌素、阿米卡星。因为过敏问题，包括交叉反应，很少使用哌拉西林他嘎巴坦