2023脓毒症相关性脑病.docx

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1、2023脓毒症相关性脑病摘要脓毒症被定义为由宿主对感染的过度反应引发的危及生命的多器官功能障碍。脓毒症引起的全身炎症可引起急性脑功能障碍，其特征为谑妄、昏迷和认知功能障碍，称为脓毒性三病。最近的证据报道了脓毒症的潜在机制。然而，某些大脑区域的炎症和变性进展的原因和神经炎症的机理仍不清楚。这篇小型综述描述了脓毒症相关性脑病(SAE)后区域特异性炎症的病理生理学、临床特征和SAE治疗的未来前景。海马高度炎症易感性，以及用细胞因子抗体治疗受体的研究，如白介素-IP正在进行中。未来适用于临床治疗的方法的发展正被期待。关键词：脓毒症相关性脑病，海马，白介素-1瓦退妄，痴呆引言脓毒症被定义为由宿主对感染的

2、失控反应引发的危及生命的多器官功能障碍。脓毒症引起的全身炎症可引起急性脑功能障碍，表现为i!妄、昏迷和认知功能障碍，称为脓毒性脑病。53%的脓毒症患者会出现脓毒性脑病。此外，脓毒性脑病还会增加病死率以及2.2倍长期痴呆的风险。脓毒性脑病被认为是对感染应答造成的全身炎症反应所引起的弥漫性脑功能障碍,而不是直接中枢神经系统感染的症状。此外，脓毒性脑病是一种极其严重的情况，会影响脓毒症患者的功能预后和预期寿命，迫切需要阐明和控制其机制。关于脓毒症的潜在机制，最近的证据表明内皮细胞变性、血脑屏障（BBB）通透性增加、紧密连接蛋白丢失促进和触发炎症介质的内流，如白细胞介素（IL-IB）和肿瘤坏死因子（T

3、NF-a）进入大脑有关。然而，一些大脑区域为何发生炎症、退行性变以及决定神经炎症持续存在的原因仍不清楚。本综述描述了SAE后区域特异性炎症的病理生理学、临床特征和治疗减轻SAE的措施。脓毒性脑病的特点：一个特定区域的视角急性脓毒症的临床特征急性和可逆性的精神状态恶化往往与脓毒症有关，而这种状态可能导致SAEe由感染应答而引起的弥漫性全身炎症反应引起的脑功能障碍被认为是SAE,这不包括中枢神经系统的直接感染的情况。SAE与异常生物标志物有关，如IL-IB水平，并通过神经影像学表现来体现，如海马萎缩的脑磁共振成像。此外，它还可以通过各种方法进行评估，以确定哪些大脑区域受到影响。发生急性脑功能障碍的

4、脓毒性休克患者，白质脑病（融合或弥漫性白质病变）和缺血性中风可以通过MRI检测到。缺血性中风与弥散性血管内凝血和死亡率增加相关。与健康对照组相比，SAE患者的大脑皮层，海马，杏仁核，脑白质较小。在SAE非存活的患者中，海马的体积小于健康对照组和SAE存活组。港妄患者的组织样本显示在海马组织中激活的小胶质细胞和星形胶质细胞以及IL-6水平升高。这种情况与老年患者澹妄有关，表明澹妄和炎症机制有一定关系。脓毒症急性期的基础研究使用脓毒症小鼠模型的各种研究已经在多个大脑区域进行(表2)在一个体内研究中发现，海马的小胶质细胞在全身给予脂多糖(LPS)后6小时发生了形态学变化，表现为激活状态。一种在小胶质

5、细胞巨噬细胞中表达并参与迁移的细胞骨架成分蛋白-钙离子结合受体分子I(IbaI)表达增加。以前的研究结果发现，皮质和海马区域的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活,在皮质和海马凋亡的神经元导致神经元数量减少。据报道,在一个CLP小鼠模型研究中，海马的小胶质细胞的比皮层激活表达更强。这表明脓毒症引起的小胶质细胞活化在特定区域是不同的，海马受脓毒症影响更大。除了这些形态变化，还有与细胞因子表达相关的区域特异性。在生理条件下，脑IL-I受体I(IL-IRl)主要在脉络丛和内皮细胞表达，很少在星形胶质细胞中表达，但在小胶质细胞中不表达。在小胶质细胞中，IL-IRl最初发现不表达，当内皮细胞被IL-IB刺激后

6、，IL-1mRNA表达。此外，IL-IRl在海马神经元中表达得到最有力的证实，IL-IRlmRNA确认在多种细胞包括内皮细胞、星形胶质细胞、室管膜细胞和脉络丛细胞中表达。外周给予IL-IB和TNF-显著增加海马IL-ImRNA的表达，在给予脂多糖6小时后，在海马区域中发现IL-W表达增加6.5倍，IL-6mRNA增加15倍。分泌自小胶质细胞的IL-1由LPS激活并能抑制突触形成。在另一项研究中，正电子发射断层扫描（PET）结果表明，在LPS模型小鼠中局部大脑皮层血流（rCBF）减少脑电图上的反皮兴奋性降低。此外，脑葡萄糖摄取在海马和丘脑区域维持，但所有皮层区域均减少。这些发现表明在大脑区域之间

7、存在脆弱性的差异。在T分关于功能损害的报告中，在全身给予IL-6、11_-1醒口脂多糖后，运动活动在2小时后明显下降。杏仁核的中央核被激活,额叶皮质受到影响，这被认为与焦虑、抑郁和追妄等症状增加有关。LPS通过循环中的IL-IB导致工作记忆的功能障碍。此外，IL-Ip对海马的直接作用可能导致神经元功能障碍，促进神经元细胞死亡。事实上，IL-B水平被发现在CLP后9天升高。尤其是IL-伊卬制突触发生，海马内的兴奋性突触在第9天减少。在行为实验中，认知指数在第9天也下降，与症状一致.脓毒症慢性阶段的临床特点脓毒性脑病的临床特点不仅在急性期而且在慢性期也有报道。脓毒症幸存者经常表现出长期的认知障碍。

8、因肺炎导致脓毒症康复患者的行为测试表明：视觉空间记忆功能表现出特定的认知障碍。这种损伤模式提示海马旁复合体功能障碍的可能性，且高度依赖于环境混乱。也有关于退妄持续时间、影像学表现和临床症状之间关系的报道。出院后在CT扫描上发现更长的谑妄持续时间与较小的海马体积有关（提示海马萎缩）。止匕外,出院3个月后，随访扫描中观察到上级额叶体积减小。另外发现,出院3个月后上额叶体积减少的患者显示执行能力和视觉功能降低。MRI检查还表明，出院时和3个月后，在重症监护病房（ICU）追妄的持续时间造成CT上能显示出的白质破坏；同样，通过可重复的神经心理状态评估方法发现，一年后脑白质破裂与较差的认知评分相关。脓毒症

9、慢性阶段的基础研究通过应用脓毒症模型发现慢性阶段的神经组织变化的研究已经发表。一个研究表明，流感病毒感染导致海马亚区的树突密度降低，不管在海马齿状回的上段和下段，感染30天后都会下降。随着密度的降低，活化的小胶质细胞增加（DG上段:49.18%,DG下段55.96%）（单因素方差分析FDG上段（3,76）=17.57,p0.0001,和FDG下段（3,76）=22.16,P0.0001）,海马长时程增强（LTP）减少，空间记忆形成受损。这一发现表明由流感病毒引起的炎症会导致海马网络的功能和结构改变。随后的研究报道了导致海马网络的功能和结构变化的机制。在LPS小鼠模型中，在感染后7天和63天后，

10、未观察到对神经元和突触的显著影响。然而，在海马CA3区,兴奋性突触和补体因子3标点显示延迟，63天时区域特异性下降。这与LPS给药后1周以上的小胶质细胞中CD11b（小胶质细胞或巨噬细胞的标志物）水平升高有关（E.collLPS:170.163.99%,E.collLPSvs.Veh:P0.0001）o表明小胶质细胞直到感染后63天才受到海马CA3突触和突触缺失的影响。炎症后突触长期丧失可能与功能损害有关。对野生型小鼠给予LPS显著增加皮层和海马中TNF-a和IL-1mRNA的水平海马，以及小脑TNF-a的mRNA水平。与幼鼠相比，治疗用LPS处理的衰老小鼠，显著增加海马IL-IB水平，此外还

11、包括与年龄相关的认知功能障碍。海马受到区域特异性的影响，包括通过血液因素，导致海马功能障碍。在脓毒症中，内皮糖萼降解，乙酰肝素硫酸盐碎片被释放到循环系统。硫酸乙酰肝素足够大,硫酸化可以与脑源性神经营养因子(BDNF)结合并造成循环硫酸乙酰肝素碎片进入海马。乙酰肝素硫酸盐抑制BDNF,并被假设能阻断BDNF特异性与空间记忆形成相关的功能。为了验证这些细节，Hippensteel等人验证了N-和2-o-硫酸乙酰肝素与认知障碍在脓毒症的作用,发现循环中丰富的2SBDNF-avid乙酰肝素碎片的存在与脓毒症患者ICU出院后2周的认知功能障碍有关。进入循环的硫酸乙酰肝素片段通过海马隔绝BDNF,损害LT

12、P,导致脓毒症性认知障碍。讨论为什么观察到区域特异性炎症？一些研究报道了急性退妄时在额叶、顶叶和枕叶的大脑皮层血流降低。如果持续存在脑血流减少，可导致细胞死亡、神经元丢失和脑萎缩。一般来说，局部炎症是组织对感染和损害的应答。在急性期，血管扩张有助于将细胞和分子运输到感染或损伤部位激活保护性反应。然而，脓毒症会导致全身低血压，脑灌注减少。此外，在ICU中，镇静会使上述情况恶化。尤其是在老年人中，与年龄相关的心血管功能下降可能损害脑血流调节，导致神经元微环境稳态的破坏。全身性炎症反应，如脓毒症产生的一氧化氮（No）在内毒素诱导的血管舒张和心肌功能障碍中具有关键作用。内皮损伤导致微血管血栓形成、血管

13、扩张和低血压从而导致组织缺氧和多器官功能障碍。类似的过程也可能发生在大脑中，如果长时间不处置，可导致神经元细胞死亡与脑萎缩。脑血流减少、大脑葡萄糖代谢减少和神经元细胞死亡与神经活动的减少有显著相关性。因此，化脓性脑病包括了因大脑血流减少和炎症引起的细胞调亡。因此，易感区域缺血，例如豆状核和橄榄髓质，更有可能受到损害，并且可能损害了特定区域功能。然而，脓毒症炎症比缺血对功能的影响更显著。尸检研究表明，在脓毒性休克期间，包括杏仁核在内的脑内自主神经元容易发生由NO而不是缺血介导的凋亡。在各种实验性脓毒症模型中，炎症和凋亡促进因子的综合作用增加了小胶质细胞激活和氧化应激导致的海马破坏。小胶质细胞活化

14、也与海马体积减少以及阿尔茨海默病和其他疾病的引起的认知功能障碍有关。因此，因其功能的的原因，海马对炎症是易感的。刺激迷走神经促进海马的IL-IB的转录能改善记忆形成和维持。海马负责大多数学习和记忆过程，IL-1受体是海马中表达最高的。因此，已经报道过海马对于神经炎症的不利影响高度易感.在慢性期也观察到区域特异性症状，即使在急性炎症消退后，也可能因为在慢性期激活的小胶质细胞持续存在，导致大脑神经元变性引起萎缩。未来治疗脓毒症脑病的病理生理学正在变得更为清晰，有研究表明，应用敲除小鼠或拮抗剂等几个因素会影响病理生理学。在本文中，我们重点介绍了海马这一个可能的关键区域，并介绍其中一些报道。白细胞介素

15、受体拮抗剂使用IL-1受体拮抗剂进行预防性治疗可显著降低血浆细胞因子和海马小胶质细胞增生，并改善工作记忆障碍和认知功能障碍。同时对高流动性组的BOX-1没有影响。硫化舒林酸在感染前3周给予抗炎剂硫化舒林酸可抑制LPS诱导的淀粉样蛋白生成、记忆障碍和神经元细胞死亡。一氧化氮合酶2基因敲除小鼠与香荚兰乙酮活性游离基NO和活性氧(ROS)在脓毒症中产生。以前的报道表明，硝酸氧化物合酶2(N0S2)与NO合成和烟酰胺腺噤吟二核昔酸磷酸氧化酶2(Nox2)参与ROS的合成。在一项使用敲除N0S2小鼠的研究中发现，与基因敲除小鼠比较LPS治疗能导致持续增加野生型小鼠的海马、额叶、和小脑神经胶质激活。分析还

16、表明，经LPS处理的N0S2基因敲除的小鼠，与野生型小鼠比较，炎症因子的脑mRNA水平降低，并没有观察到N0S2基因敲除小鼠的认知功能明显变化。在脓毒症脑病中，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活并产生No,因此会导致细胞凋亡、胶质细胞和神经元坏死。N0S2诱导的NO也可引起神经炎症应答。在给予LPS后，小胶质细胞的长期变化会导致认知功能障碍的后果。未来的研究需要澄清NO对SAE是否有害，抑制NO是否可能对神经有保护。No2产生的活性氧导致海马氧化损伤。这会导致SAE和脓毒症后的认知障碍。一个与SAE相关的中枢机制,Nox2（夹竹桃素）的药理抑制或NoX2的缺失阻止神经胶质细胞的激活，能抑制海马的氧化应激和防止长期发展认知障碍。米诺环素米诺环素在非神经体外试验中清除超氧化物和过氧亚硝酸盐。米诺环素治疗可降低海马中的细胞因子水平和BBB衰减。7,8-二羟基黄酮脑源性