2023肺动脉高压的治疗热点及展望.docx

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1、2023肺动脉高压的治疗热点及展望肺动脉高压(PAH)是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。近年来PAH领域取得了诸多进展，治疗策略不断更新。在第34届长城心脏病学大会(GW-ICC2023)暨亚洲心脏大会(AHS2023)上，来自中国医学科学院北京协和医学院的徐希奇教授和荆志成教授带来了题为肺动脉高压的治疗热点及展望的精彩报告。本文整理要点内容，以飨读者！PAH治疗靶点及药物概述内皮素通路、NO-sGC-cGMP通路和前列环素(PGI2)通路是PAH治疗的三大经典作用途径。近年来，

2、针对经典靶点以及新靶点研发了众多新型药物：(1)经典通路ANO-sGC-cGMP通路：吸入型可溶性鸟昔酸环化酶激动剂(MK-5475)、吸入伐地那非(RT234);APGI2通路：口服Ralinepag、吸入曲前列尼尔。(2)新兴通路A血小板生长因子(PDGF)通路：伊马替尼、Seralutinib;A转化生长因子-B(TGF-)通路：Sotatercept;A血清素途径口服；A漠结构域蛋白4(BRD4)抑制剂：口服Apabetalone0PAH经典通路的新药研发1.内皮素受体拮抗剂(ERA)GMA301目前用于PAH治疗的ERA类药物阻断内皮素受体A,选择性有限，且副作用大，无法实现高剂量使

3、用。GMA301是抗内皮素受体A人源化单克隆抗体，可与内皮素受体ETa紧密结合，有望解决上述问题。2.NO-sGC-cGMP通路，5-磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)伐地那非伐地那非是一种高选择性PDE5i,可有效改善PAH患者的运动耐量、心功能分级及血流动力学指标。吸入伐地那非可更好作用于肺循环，这项临床试验目前正在进行中，旨在探索吸入伐地那非(RT234)对患者运动耐量的影响，预计2024年试验结束。3.PGI2通路药物吸入曲前列尼尔、贝前列素钠缓释片（1）吸入曲前列尼尔吸入曲前列尼尔是间质性肺病相关肺动脉高压（PH-ILD）的有效治疗药物。INCREASE研究显示，接受吸入曲前列尼尔治疗的

4、患者，6分钟步行距离（6MWD）有显著改善，该研究结果已发表在国际医学期刊新英格兰医学杂志上。吸入曲前列尼尔也是FDA批准的首个用于治疗PH-ILD的疗法。（2）贝前列素钠缓释片贝前列素钠缓释片适用于WHO功能分级IIII级PAH的患者，以改善患者的运动耐力。该药物于2022年在中国获批，2023年上市。PAH新兴治疗靶点及策略1.新兴靶点及药物概述新兴靶向治疗药物主要聚焦于以下五个方面：A生长因子通路（PDGF、血管内皮生长因子VEGF、表皮细胞生长因子EGF）:伊马替尼、其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）;线粒体和氧化应激通路:辛伐他汀、Selonsertib、Bardoxolonex奥拉帕

5、利；A炎症与免疫通路：乌苯美司、托珠单抗、Anakinra.利妥昔单抗;A骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2通路他克莫司、SotaterCePt;A血管活性介质通路：5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）、血管紧张素。2.生长因子通路（1）口服伊马替尼来自德国的MariusMHoePer等研究人员对口服伊马替尼治疗PAH的有效性进行了探索，但由于口服伊马替尼治疗组44%的严重不良事件和药物停用，导致项目终止。（2）吸入伊马替尼吸入伊马替尼可有效抑制PDGF与PDGF受体结合，从而抑制肺动脉平滑肌的增值和肺血管的重构。AV101研究是一项评价吸入伊马替尼治疗PAH的安全性和有效性的RC

6、T研究，目前IIB期研究已入组70%,期待这项研究可以带来良好的结果。针对线粒体和氧化应激通路进行了多项临床研究，但多数研究目前尚无结果产出（表1）。表1针对线粒体和氧化应激通路的临床研究STUDDY/COMPOUNDPhaseEndPoint/ResultPresentation/PublicationASA-STATAspirinandSimvastatin26MWDlackofefficacyVes/YesARROWSelonsertib(ASK-1inhibitor)2PVRlackofefficacyYes/NoLARIATBardoloxone26MWD+21m(P=0.037)Y

7、es/NoOlaparib(PARP-1inhibitor)IBOpenlabelPVRrecruiting4.炎症与免疫通路针对炎症与免疫通路的临床研究也在不断进行中，但多数研究目前尚未得到阳性结果（表2）。表2针对炎症与免疫通路的临床研究STUDY/COMPOUNDPhaseEndPoint/ResultPresentation/PublicationLIBERTYUbenimex(leukotrieneB4inhibitor)2PVRlackofefficacyYes/NoTransform-UKTocilizumab(IL-6monoclonalantibody)IBOpenlabel

8、PVRlackofefficacyYes/NoAnakinra(recombinanthumanIL-Ireceptorantagonist)IBOpenlabelPeakV02VEVC02recruitingRituximab(monoclonalantibodytoCD-20)2*SSc-PAHPVRrecruiting5.BMPR2通路骨形成蛋白受体II(BMPRll)和激活素受体IlA(ACtRllA)在正常肺动脉中承担抗增殖与促增殖平衡的作用。在PAH患者中,BMRRII-ActRIIA信号失调导致肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖信号过度活跃而抗增殖信号受到抑制，诱发肺血管重构和肺动脉

9、高压。SotaterCePt是一种FirSt-in-class激活素受体HA-Fc型(ActRIIAFc)融合蛋白，由人类激活素受体IIA的胞外结构域与IgGI的Fc结构域融合而成，可重新平衡BMPRII-ActRIIA信号，逆转PAH的特征性血管重构。III期STELLAR研究结果显示，在常规治疗基础上加用Sotatercept,可以显著提高PAH患者的运动能力。PAH的介入治疗1.肺动脉去神经支配术(PADN)肺血管系统主要由交感神经支配(约71%),其分支形成外膜神经丛，释放血液循环中40%的儿茶酚按。PAH患者交感神经活性和循环中儿茶酚胺的含量均增加，交感神经过度激活在PAH的病理生理

10、过程中起关键作用。南京市第一医院陈绍良教授团队的研究结果显示，即使是WHO功能分级III/IV级的PAH患者，PADN治疗3年死亡率也仅为17.6%2.经皮房间隔造瘦术(1)经皮房间隔造痿术发展历程A1966年费城儿童医院Rashkind教授首创房间隔造口方法，治疗完全性大动脉转位患儿并取得成功；A1983年Rich和Lamb首次采用房间隔造口治疗PAH,但早期术后24小时死亡率为7.1%,1月死亡率高达14.8%;A2011年Sandoval报道房间隔造口1月死亡率下降至2%左右。(2)经皮房间隔造痿术适应证A无心内心外分流的重症PAH;A经最优化内科治疗仍为高危；A心功能IIV级；A拟行肺

11、移植但病情不稳定；A无法耐受靶向药物治疗或无法承担靶向药物治疗费用且反复右心衰发作的患者。（3）房间隔造痿是重症PAH的有效治疗手段A在没有靶向药物治疗的时代，相较于平均生存时间，房间隔造痿组患者生存时间延长2.5年（预测平均生存时间2.5年；房间隔造痿组平均生存时间5年）；A在靶向药物治疗时代，相较于单纯使用房间隔造痿，靶向药物+房间隔造痿组患者平均生存时间延长3.5年（单纯房间隔造痿组生存时间4.5年；靶向药物+房间隔造痿组平均生存时间7年）。（4）经皮房间隔造痿术可提升射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者运动耐量MasaruObokata等人的研究纳入79例射血分数240%的心衰患者

12、。研究结果显示，心房分流后，静息和运动时，肺血流量（Qp）和肺动脉顺应性（PAC）提高的人群运动耐量提升。（5）经皮房间隔造痿术治疗心力衰竭临床研究REDUCELAP-HFII研究纳入626例射血分数40%的心衰患者。主要终点为心血管死亡、非致死性缺血性卒中、复发性心衰事件和健康状况的变化。研究结果显示，房间隔分流对于合并肺血管病变患者有害，但对于不合并肺血管病变患者有益。PAH精准治疗新机制展望1.人重组融合蛋白AZD3427AZD3427是一种人重组融合蛋白，由人IgGI的可结晶片段部分+人松弛素衍生的序列组成，松弛素部分是松弛素受体RXFP1的功能选择性激动剂。AZD3427的临床试验正

13、在进行中，旨在通过激活RXFPI以降低全身和肺血管阻力，改善心脏重构，改善肾灌注。2.精胺合成酶可能是PAH潜在治疗靶点中国医学科学院北京协和医院荆志成教授团队首次在PAH患者人群中发现内源性代谢小分子精胺显著升高，并揭示了精胺调控PAH进程的作用与机制，提出了抑制精胺合成治疗PAH的新概念制。3.前列腺素合成酶（PTGIS）罕见变异与PGI2治疗反应性相关荆志成教授团队的研究显示，与不携带PTGIS罕见变异患者相比，携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显，心功能指数升高更明显。小堵新型通路的靶向药物研究成功率较低原因总结如下：新通路通常更复杂，不直接涉及心血管生物学，且其主要作用机制为抗增殖，无血管扩张作用；A支持新通路在PAH发病机制中作用的数据通常来自动物模型，无法密切反映人类疾病；A患者选择偏倚：纳入患者更严重，纳入不同亚组、不同WHO分级的PAH;A主要终点通常是I期的肺血管阻力（PVR）或6MWD,不适合仅作用于肺动脉重构、非血管扩张剂的短期疗效评估。