2023肺动脉高压的治疗热点及展望.docx
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1、2023肺动脉高压的治疗热点及展望肺动脉高压(PAH)是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至死亡。近年来PAH领域取得了诸多进展,治疗策略不断更新。在第34届长城心脏病学大会(GW-ICC2023)暨亚洲心脏大会(AHS2023)上,来自中国医学科学院北京协和医学院的徐希奇教授和荆志成教授带来了题为肺动脉高压的治疗热点及展望的精彩报告。本文整理要点内容,以飨读者!PAH治疗靶点及药物概述内皮素通路、NO-sGC-cGMP通路和前列环素(PGI2)通路是PAH治疗的三大经典作用途径。近年来,
2、针对经典靶点以及新靶点研发了众多新型药物:(1)经典通路ANO-sGC-cGMP通路:吸入型可溶性鸟昔酸环化酶激动剂(MK-5475)、吸入伐地那非(RT234);APGI2通路:口服Ralinepag、吸入曲前列尼尔。(2)新兴通路A血小板生长因子(PDGF)通路:伊马替尼、Seralutinib;A转化生长因子-B(TGF-)通路:Sotatercept;A血清素途径口服;A漠结构域蛋白4(BRD4)抑制剂:口服Apabetalone0PAH经典通路的新药研发1.内皮素受体拮抗剂(ERA)GMA301目前用于PAH治疗的ERA类药物阻断内皮素受体A,选择性有限,且副作用大,无法实现高剂量使
3、用。GMA301是抗内皮素受体A人源化单克隆抗体,可与内皮素受体ETa紧密结合,有望解决上述问题。2.NO-sGC-cGMP通路,5-磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)伐地那非伐地那非是一种高选择性PDE5i,可有效改善PAH患者的运动耐量、心功能分级及血流动力学指标。吸入伐地那非可更好作用于肺循环,这项临床试验目前正在进行中,旨在探索吸入伐地那非(RT234)对患者运动耐量的影响,预计2024年试验结束。3.PGI2通路药物吸入曲前列尼尔、贝前列素钠缓释片(1)吸入曲前列尼尔吸入曲前列尼尔是间质性肺病相关肺动脉高压(PH-ILD)的有效治疗药物。INCREASE研究显示,接受吸入曲前列尼尔治疗的
4、患者,6分钟步行距离(6MWD)有显著改善,该研究结果已发表在国际医学期刊新英格兰医学杂志上。吸入曲前列尼尔也是FDA批准的首个用于治疗PH-ILD的疗法。(2)贝前列素钠缓释片贝前列素钠缓释片适用于WHO功能分级IIII级PAH的患者,以改善患者的运动耐力。该药物于2022年在中国获批,2023年上市。PAH新兴治疗靶点及策略1.新兴靶点及药物概述新兴靶向治疗药物主要聚焦于以下五个方面:A生长因子通路(PDGF、血管内皮生长因子VEGF、表皮细胞生长因子EGF):伊马替尼、其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs);线粒体和氧化应激通路:辛伐他汀、Selonsertib、Bardoxolonex奥拉帕
5、利;A炎症与免疫通路:乌苯美司、托珠单抗、Anakinra.利妥昔单抗;A骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2通路他克莫司、SotaterCePt;A血管活性介质通路:5-羟色胺(5-HT)、血管活性肠肽(VIP)、血管紧张素。2.生长因子通路(1)口服伊马替尼来自德国的MariusMHoePer等研究人员对口服伊马替尼治疗PAH的有效性进行了探索,但由于口服伊马替尼治疗组44%的严重不良事件和药物停用,导致项目终止。(2)吸入伊马替尼吸入伊马替尼可有效抑制PDGF与PDGF受体结合,从而抑制肺动脉平滑肌的增值和肺血管的重构。AV101研究是一项评价吸入伊马替尼治疗PAH的安全性和有效性的RC
6、T研究,目前IIB期研究已入组70%,期待这项研究可以带来良好的结果。针对线粒体和氧化应激通路进行了多项临床研究,但多数研究目前尚无结果产出(表1)。表1针对线粒体和氧化应激通路的临床研究STUDDY/COMPOUNDPhaseEndPoint/ResultPresentation/PublicationASA-STATAspirinandSimvastatin26MWDlackofefficacyVes/YesARROWSelonsertib(ASK-1inhibitor)2PVRlackofefficacyYes/NoLARIATBardoloxone26MWD+21m(P=0.037)Y
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