2023核苷酸及其在线粒体病治疗中的应用.docx

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1、2023核吉酸及其在线粒体病治疗中的应用摘要核昔酸是一组重要的营养素,参与人体多种生理代谢反应,包括能量代谢、细胞表达及信号传导等。核昔酸作为ATP生成的重要载体之一,为线粒体提供更多的能量载体和原料,对于大多数因三磷酸腺昔(ATP)合成缺陷导致的线粒体病治疗可能具有优秀的潜力,文章就核昔酸的生理作用进行整理综述,以期进一步探究核昔酸的药理和临床应用价值。核昔酸是一组由磷酸、五碳糖及含氮碱基3种分子组成的重要营养素,其中五碳糖包括核糖或脱氧核糖两种,含氮碱基包括噤吟和嚓碇两类,不同的结构组成不同种类的核昔酸,在人体多种生理过程中发挥着重要作用。核昔酸作为能量载体,参与机体的能量代谢,与线粒体三

2、竣酸循环密切相关。线粒体作为细胞能量单位,主要通过氧化磷酸化途径(oxidativephosphorylation,OXPHOS住成三磷酸腺自adenosinetriphosphate,ATP),提供机体所需的95%的能量1o因此,线粒体呼吸链和氧化磷酸化系统的任一环节受损都会影响到细胞的能量代谢,引起线粒体病。线粒体病是由于线粒体结构或功能受损导致的一组异质性遗传病,少数为线粒体基因变异所致,多数为核基因变异所致,病因复杂,可导致脑、心、肾、肝、眼等单个器官损害,也可导致多系统损害,患者发病年龄跨度较大,从出生到中老年都有可能发病,儿童时期相对常见。虽然单种线粒体病为罕见病,但是病种较多,累

3、积发病率较高2o国内外关于线粒体病的病因、发病机制、诊断及治疗进行了多维度研究,逐步进展,对少数类型可以实现精准治疗,对于多数类型的线粒体尚无明确的治疗方案,多采用对症支持治疗。其中,用以增强线粒体功能的药物包括以下几类:抗氧化剂(辅酶Q10、艾地苯酶、维生素C、烟酰胺、核黄素、辅酶QIo等X补充缺乏的物质(肌酸、左卡尼汀)及改善肌肉乳酸酸中毒的制剂(二氯乙酸)等3,均疗效有限,因此,线粒体病的药物治疗研究亟需新的发现。从理论上讲,线粒体病大多数为ATP合成缺陷所致,尽管涉及到其他途径,核昔酸作为ATP生成的主要载体之一,可能为线粒体提供更多的能量载体和原料,具有优秀的治疗潜力,其机制研究和临

4、床应用研究者漠有重要价值,值得深入探索。1核吉酸分类、体内合成及体内代谢核昔酸由磷酸、五碳糖及含氮碱基3种分子组成,其中含氮碱基(噤吟或嚓碇)与五碳糖(核糖或脱氧核糖)通过糖昔键组成核昔,核昔与磷酸通过酯键组合成核昔酸。核昔酸根据五碳糖的种类不同,分为核糖核昔酸和脱氧核糖核昔酸两种,前者是RNA的组成单位,后者是DNA必需的前提物质。根据含氮碱基的不同,由。票吟碱形成的核昔酸包括腺噂吟核昔酸(腺昔酸,adenosineMonophosphate,AMPX鸟瞟聆核昔酸(鸟昔酸,guaninenucleotide,GMP)及次黄噤聆核昔酸(肌昔酸,hypoxanthinenucleotide,IM

5、P),由喀咤形成的核昔酸包括胞喀嚏核昔酸(胞昔酸,cytidylicacid,CMPX尿嚏咤核昔酸(尿昔酸,uridinemonophosphate,UMP)、胸腺喀碇核昔酸(胸昔酸,thyminenucleotides,TMP人体所需的核昔酸有自身合成和饮食摄入两种来源。自身合成作为主要来源,包括从头合成和补救合成两种,从头合成主要发生在肝脏,需要磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质作原料,并消耗大量ATP和谷氨酸盐;补救合成则利用经小肠吸收和核昔酸池的。票呛和喀嚏前体基团及核昔合成,节能高效。饮食摄入作为辅助补充来源,通常从动物内脏、海鲜和豆类等核昔酸含量丰富的食物中获取。食物中

6、获得的外源性核昔酸需要酶解成核昔和碱基才能被小肠吸收4o这些外源性核昔酸多与蛋白质结合为核蛋白,经胃内的胃酸水解为核酸和蛋白质,再进入小肠经各种消化酶水解为核昔酸,进一步经各种核酸酶催化分解为核昔和磷酸,再由肠黏膜细胞吸收分解为五碳糖、含氮碱基等,五碳糖可经戊糖磷酸途径进一步代谢,含氮碱基包括腺噤吟、胞喀D定、鸟噤吟、次黄。票吟、尿嗓碇及胸腺喀哇等可被组织细胞摄取再利用,或进一步分解降解后排出体外。2核昔酸的生理作用核昔酸作为一类重要的载体营养素,大多贮存在肝脏的核昔酸池中,可供多种生化反应利用:(1)作为DNA和RNA的结构单元参与细胞表达;(2)作为能量载体参与机体能量代谢,如ATP、三磷

7、酸鸟昔(guanosinetriphosphate,GTP)等;(3)作为第二信使发挥细胞信号传导作用,如环磷酸腺昔(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)等参与调节血流和平滑肌的活动;(4)作为多种辅酶的重要组成部分参与代谢反应,如辅酶A等。因此,核昔酸对人体的免疫功能、脂质代谢及生长发育起到了重要作用,尤其对婴幼儿是不可缺少的营养素。2.1促进儿童生长发育临床实践证明,早产儿、小于胎龄儿、坏死性小肠结肠炎等患儿额外补充核昔酸有助于促进生长发育及疾病恢复5-6L两项针对足月J济卜充核昔酸的研究结果显示,补充核昔酸的正常婴儿在体重增长、头围大小、头围增加率方面均显

8、著高于未补充核昔酸组7-8L虽然关于体重快速增长的益处存在一些争议,但婴儿头围增加在一定程度上反映脑容量增加,有利于婴儿后期认知发育912.2提高儿童免疫力大量临床研究结果提示核昔酸提升机体免疫应答能力。一项由添加核昔酸的配方乳喂养和未添加核昔酸喂养的2月龄婴儿的对照研究发现,用添加核昔酸的配方乳喂养的2月龄婴儿的自然杀伤性细胞的活力高于未添加核昔酸组10,结果提示添加核昔酸能刺激成熟T细胞的增值及功能激活,进而影响细胞免疫应答11,核昔酸还有利于T细胞分化为Th2细胞,后者主要参与B细胞的体液免疫应答12o另外,补充核昔酸可增加体内免疫球蛋白浓度,与食用不添加核昔酸的配方乳的婴幼儿相比,食用

9、添加核昔酸的配方乳的婴幼儿组的血液免疫球蛋白IgA含量显著升高130Gutierrez-Castrelldn等14关于食用添加核昔酸的配方乳婴幼儿临床研究结果进行了Meta分析,也发现补充核昔酸后的婴幼儿对流感嗜血杆菌疫苗、白喉类毒素、口服脊髓灰质炎疫苗的抗体反应更好。此外,体外研究也证明细胞外的腺昔可抑制巨噬细胞和内皮细胞的炎性细胞因子、肿瘤坏死因子-(TNF-)对刺激的反应1502.3改善肠道菌群环境核昔酸能促进营养吸收辅助肠黏膜上皮细胞的生理作用,同时增加肠道血流量16,改善胃肠功能。添加核昔酸也可促进婴幼儿肠道内双歧杆菌优势生长,使肠道微生物组成近似母乳喂养,而未添加核昔酸的婴幼儿粪便

10、菌群则以肠道杆菌为主17另有研究也证明补充核昔酸可以改善配方乳粉喂养的婴幼儿的肠道微生物群组成180其中,双歧杆菌作为肠道微生物的优势菌群,能够将糖水解为乳酸,降低结肠的pH值,从而抑制肠道病原微生物的增殖,减少腹泻的发生,这一结果也在多项临床研究中得以证实,与食用不添加核昔酸的配方乳的婴幼儿相比,食用添加核昔酸的配方乳组的婴幼儿腹泻率显著降低19-200此外,有研究提示外源核昔酸可以增加某些胃肠道酶的基因表达【21-22L2.4影响脂质代谢核昔酸可以促进去饱酶的活化,而去饱和酶在不饱和脂肪酸的合成起重要作用。一项Meta分析结果显示补充核昔酸可以显著增加婴幼儿体内二十二碳六烯酸和花生四烯酸含

11、量23,进而影响脂质代谢过程。临床研究证实,健康婴幼儿采用添加核昔酸的配方喂养后,血浆脂蛋白浓度增加,尤其是载脂蛋白含量增加,同时血浆酯化作用率提高,但总胆固醇浓度不改变24o3核昔酸在线粒体病治疗中的应用目前,用于食用和治疗疾病的核昔酸种类包括胞。密咤核昔酸、腺瞟吟核昔酸、鸟噤岭核昔酸、尿喀碇核昔核、次黄噤吟核昔酸等核昔酸。其中多数核昔酸用于提高配方奶的非蛋白氮的含量,以满足婴幼儿生长发育的需要。国内外尚无用于线粒体病治疗的临床案例报道,但有研究发现肌昔可以升高患者外周血中次黄噤吟和ATP水平25,从基础研究层面证实了烟酰胺腺噤岭二核昔酸(nicotinamideadeninedinucle

12、otidephosphate,NAD)对线粒体功能的改善作用26-270肌昔作为由次黄。票吟与核糖结合而成的核昔类化合物,可参与体内的能量代谢,并保护干细胞。日本学者报道了病例研究结果,服用肌昔可增加线粒体病患者的细胞ATP,NaoyukiKamatani团队尝试使用非布司他(用于促进肌昔代谢)和肌昔来治疗2例线粒体病患者,分别为80岁的线粒体心肌病和48岁的线粒体糖尿病患者,治疗剂量为非布司他20mg,肌昔0.5g,每日2次,连用U5结果发现,前者血液心力衰竭特异性标记物的脑钠肽下降了31%,而后者的胰岛素生成指数增加了3.1倍,均表明肌昔治疗有效261但该治疗研究样本量太小,且均为成年人,

13、对儿童线粒体病可做参考,尚需进一步研究评估。NAD由磷酸基团连接两个核昔酸组成,其中1个核昔酸含腺。票吟碱基,另一个核昔酸含烟酰胺。NAD是细胞内氧化还原反应的重要辅因子,也是许多酶促过程的必需化合物。近年来,关于NAD的相关代谢活动研究已成为衰老、糖尿病及肿瘤等疾病的热门方向,随着研究的深入,NAD对线粒体功能的改善也逐渐引起学者的关注。SU等27的研究结果发现NAD+的保护作用与通过改善线粒体呼吸链复合物I激活恢复线粒体能量产生有关,这也为线粒体病的治疗提供了潜在靶点。目前,关于核昔酸治疗线粒体病的作用机制及治疗效果也尚不清晰,可以作为有价值的研究方向。未来可以从核昔酸的生化作用入手,通过基础研究进行药理机制方面的探索,同时尝试细化核昔酸种类,探索研发真正有助于治疗线粒体病的药物。参考文献(略)

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