活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用专家共识.ppt

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1、祸起祸起CKD PTH、降钙素和活性、降钙素和活性VD3共同作用调节骨代谢和共同作用调节骨代谢和钙磷平衡钙磷平衡 钙磷代谢障碍及甲状旁腺功能亢进（钙磷代谢障碍及甲状旁腺功能亢进（SHPT）肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿磷排出量减少，血磷潴肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，PTH分泌增分泌增加。加。PTH作用于骨骼释出作用于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平。当肾衰以恢复血钙水平。当肾衰进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血钙持续存在，进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血钙持续存在，PTH亦大量分泌，继续动员骨

2、钙释放，如此恶性循环，亦大量分泌，继续动员骨钙释放，如此恶性循环，最后导致纤维性骨炎最后导致纤维性骨炎 祸起祸起CKD 活性维生素D合成减少 1,25(OH)2D3合成减少，加上持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着障碍而引起骨软化症，同时肠钙吸收减少，血钙降低，则继发甲状旁腺机能亢进而引起纤维性骨炎 肾性骨病（肾性骨病（ROD）*高转换型骨病高转换型骨病 病理上称纤维性骨炎，以甲状旁腺功能亢进，成骨细病理上称纤维性骨炎，以甲状旁腺功能亢进，成骨细胞、破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。胞、破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。低转换型骨病低转换型骨

3、病 包括骨软化和非动力性骨病两种。前者指新形成类骨包括骨软化和非动力性骨病两种。前者指新形成类骨质矿化缺陷，质矿化缺陷，；后者指骨形成降低，；后者指骨形成降低，多与高钙血症、使用多与高钙血症、使用1,25（OH）D3过度抑制过度抑制PTH分分泌及糖尿病等因素有关泌及糖尿病等因素有关。混合性骨病混合性骨病 同时具有高转化及低转化骨病的特点，由甲状旁腺功同时具有高转化及低转化骨病的特点，由甲状旁腺功能亢进和骨矿化障碍引起能亢进和骨矿化障碍引起常由铝沉积所致常由铝沉积所致无动力性骨病无动力性骨病正常正常轻度轻度纤维性骨炎纤维性骨炎混合性混合性高转换高转换低转换低转换钙、骨化三醇钙、骨化三醇铝铝肾性骨

4、病的骨骼异常肾性骨病的骨骼异常甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进PTH/VD3/降钙素共同调节钙磷代谢，骨化三醇的使用要根据PTH决定，否则易导致PTH过低，进而发生无动力骨病*继发性甲旁亢是继发性甲旁亢是R RODOD最常见的类型最常见的类型*活性维生素活性维生素D D，疗效显著、耐受性好、使用方便，疗效显著、耐受性好、使用方便，已成为治疗该症的经典药物已成为治疗该症的经典药物*临床应用中还普遍存在一些问题：治疗开始的时临床应用中还普遍存在一些问题：治疗开始的时机，治疗指征、方法、剂量、疗程，监测指标，机，治疗指征、方法、剂量、疗程，监测指标，应用不当并发症增加等应用不当并发症增加等*因此需要

5、一个活性维生素因此需要一个活性维生素D D的规范及合理的治疗方的规范及合理的治疗方案，以指导临床用药案，以指导临床用药参与讨论及共识修订的专家名单参与讨论及共识修订的专家名单王海燕王海燕 北京北大医院北京北大医院林善锬林善锬 上海华山医院上海华山医院谌贻璞谌贻璞 北京中日友好医院北京中日友好医院钱家麒钱家麒 上海仁济医院上海仁济医院李学旺李学旺 北京协和医院北京协和医院侯凡凡侯凡凡 广州南方医院广州南方医院梅长林梅长林 上海长征医院上海长征医院顾顾 勇勇 上海华山医院上海华山医院王笑云王笑云 江苏省人民医院江苏省人民医院王王 梅梅 北京北大医院北京北大医院汪关煜汪关煜 上海瑞金医院上海瑞金医院

6、王王 莉莉 四川省人民医院（参与四川省人民医院（参与20052005年修订）年修订）2003.4.52003.4.5与与2004.8.152004.8.15PTHCaPVD3 VDR钙调定点钙调定点钙敏感钙敏感R RPTHR骨骨PTH抵抗抵抗骨重塑异常骨重塑异常纤维组织增生纤维组织增生骨吸收增加骨吸收增加新骨形成增加新骨形成增加纤维性纤维性骨炎骨炎继发性甲旁亢的主要生化异常继发性甲旁亢的主要生化异常*高磷血症高磷血症*低钙血症低钙血症*血清血清iPTHiPTH增高增高*血清血清AKPAKP增高增高PTHPTH升高是升高是SHPT(SHPT(secondary hyperparathyroidi

7、sm)的决定因素，其升高程的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致度与骨病严重程度相一致 高运转性骨病高运转性骨病PTHPTH增高更显著增高更显著 低运转性骨病低运转性骨病PTHPTH增高不明显或偏低增高不明显或偏低 但极少数高运转性骨病，但极少数高运转性骨病，iPTHiPTH不升高或升高不明显不升高或升高不明显 也有低运转性骨病时血也有低运转性骨病时血iPTHiPTH升高升高iPTH vs.PTH*对于对于CKD3CKD3、4 4、5 5期患者，当期患者，当GFR60ml/minGFR800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲

8、状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。HOHOCH2CH3CH3HCH3CH3OH251 （一）罗盖全（一）罗盖全的化学结构的化学结构化学成分：化学成分：1,25(OH)2D3通用名：通用名：骨化三醇骨化三醇分子式：分子式：C27H44O3分子量：分子量：416,65（二）活性维生素（二）活性维生素D D的来源的来源罗盖全罗盖全 化学结构带来的优势化学结构带来的优势罗盖全罗盖全 无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D D1,25(OH)2D31,25(OH)2D3（罗盖全）罗盖全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D

9、325羟化酶羟化酶1羟化酶羟化酶1,(OH)D3普通普通VitDVitD3 325-(OH)D3 吸收吸收（三）罗盖全（三）罗盖全 药代动力学特性药代动力学特性口服后很快被吸收口服后很快被吸收,26小时达血药小时达血药浓度峰值浓度峰值,7小时后尿钙水平增高小时后尿钙水平增高36小时小时24,25(OH)2D3 等等经肝肾双线排泄经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出从肾脏排出 清除半衰期清除半衰期 代谢产物代谢产物 排泄排泄罗盖全罗盖全药代动力学特性药代动力学特性6 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1-(OH)D3后药

10、代动力学比较后药代动力学比较 罗盖全罗盖全 4.0ug,po 1-(OH)D3 4.0ug,po罗盖全用药罗盖全用药2 2小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度小时即迅速达到血药浓度峰值，起效迅速，快速达到最低有效浓度清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠清除半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠1,25-(OH)2D3的生物利用度为的生物利用度为72.2%,1-(OH)D3为为29.9%1-(OH)D3转化成转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为的生物转化率仅为40%h*直接作用直接作用-直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺

11、细胞的增殖减少甲状旁腺细胞的增殖-降低降低PTH基因的转录，抑制基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；的合成与分泌；-增加甲状旁腺增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常点正常*间接作用间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌分泌*骨骼作用骨骼作用 作用于骨骼的作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛目标范围目标范围分期分期 PT

12、H目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据根据CKDCKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTHPTH维持相应目标范围，同时血维持相应目标范围，同时血CaCa、

13、P P维持相维持相应的正常水平应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙血清总矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度白蛋白浓度g/dl)*CKD5期患者期患者 血血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：钙磷乘积：Ca P70pg/ml,4期期110pg/ml，5期期300pg/ml)*治疗前纠正钙、磷水平异常，使治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P1000pg/ml,每次每次46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）剂量调整剂量调整 如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(0H)2D3的剂量

14、增加25%-50%.一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%-50%，并根据ipTH水平，不断调整1,25(OH)2D3，剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3，剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。V V、监测、监测CKD分期分期监测频率监测频率PTHCaP3、4期期6月内月内 至少至少1次次/3月月6月后月后 1次次/3月月3月内月内 1次次/月月3月后月后 1次次/3月月5期期3月内月内 至少至少1次次/月月3月后月后 1次次/3月月1-3月内月内 1次次/2周周1-3月后月后 1次次/月月 治疗的初期，治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素尚未达

15、到目标范围、活性维生素D剂量尚剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。平均约反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测月检测1次。次。常见副作用与对策常见副作用与对策副作用副作用 高钙血症及转移性钙化高钙血症及转移性钙化iPTH过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多过度抑制，可能导致无动力性骨病发生增多对策对策 严密监测血严密监测血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先积极降磷）若有血磷升高，首先积极降磷（2）如血钙）如血钙10.2mg/ml，应减少或停用含钙的磷结合剂应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减

16、量或停用严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L）（3）严密监测）严密监测iPTH水平，各期水平，各期CKD患者均应维持患者均应维持iPTH在目标范围内在目标范围内（4）活性维生素）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间理的剂量维持（以晚间810PM服用为好）服用为好）,建议建议1,25(OH)2 D3 于夜间睡眠前于夜间睡眠前 肠道钙负荷最低时给药肠道钙负荷最低时给药I I、罗盖全在、罗盖全在CKDCKD早期应用的疗效早期应用的疗效低剂量罗盖全与安慰剂对透析前低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比的早期治疗对比 对对30位未进入透析的位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究患者进行随机双盲对照研究患者患者Scr180umol/L PTH：平均为平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：罗盖全：0.25ug-