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1、糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症2500万年万年50 年年人类的进化，生活方式的改变 糖尿病已经成为重要的影响人类健康的问题Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or OlderWengying Yang et al.N ENGL J MED 362;12 NEJM.ORG March 25.2010Prevalences of Diabetes and Prediabetes and Absolute Numbers of Cases among Ch

2、inese Adults 20 Years of Age or Older,According to Urban or Rural ResidenceWengying Yang et al.N ENGL J MED 362;12 NEJM.ORG March 25.20103.21%4.5%*9.7%*Urban population20 years old中国糖尿病患病率快速飙升中国糖尿病患病率快速飙升Yang WY,N Eng,2009,DATA ON FILE 62009 IDF：最新糖尿病数据公布，全球形势严峻：最新糖尿病数据公布，全球形势严峻 目前全球糖尿病患者人数已经达到了惊人的数

3、目目前全球糖尿病患者人数已经达到了惊人的数目 2.85亿亿 1985年数据：全球糖尿病患者约年数据：全球糖尿病患者约3千万千万 2000年数据：全球糖尿病患者已超过年数据：全球糖尿病患者已超过1.5亿亿 IDF预测，预测，2030年糖尿病患者总数将超过年糖尿病患者总数将超过4.35亿亿 糖尿病已成为一个发展问题，正威胁着人民健康和国家经济繁荣糖尿病已成为一个发展问题，正威胁着人民健康和国家经济繁荣 2010年糖尿病将耗费世界经济至少年糖尿病将耗费世界经济至少3760亿美元或全世界医疗保亿美元或全世界医疗保健开支总数的健开支总数的11.6%到到2030年，这一数字将超过年，这一数字将超过4900

4、亿美元亿美元 糖尿病花费的糖尿病花费的80%以上是在全球最富裕国家以上是在全球最富裕国家2009 IDF-www.diabetesatlas.org300多万人死亡多万人死亡100多万人截肢多万人截肢50余万人肾功能衰竭余万人肾功能衰竭30余万例失明余万例失明2320亿美元亿美元1(截止到截止到2025年，预计将达到年，预计将达到3025亿美元亿美元)1.http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=41;2.http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=37.糖尿病沉重的负担糖尿病在全球范围内的流行，尤其是糖尿病在全球范围内的流行，

5、尤其是2型糖尿病，型糖尿病，导致严重的后果和巨大的经济负担导致严重的后果和巨大的经济负担糖尿病患者人数糖尿病患者人数(百万百万)2我国糖尿病防治面临巨大挑战糖尿病已成为我国主要致残、致死的原因糖尿病已成为我国主要致残、致死的原因 2006年，年，糖尿病位居住院患者病因第糖尿病位居住院患者病因第 10 位位 糖尿病位居城市居民死亡原因第糖尿病位居城市居民死亡原因第 6位位2007年版中国年版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南并发症是糖尿病死亡的主要原因1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102。2Molitch ME,et a

6、l.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.糖尿病视网膜糖尿病视网膜病变病变成年人致盲的首要原因糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒卒 中中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非

7、创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5糖尿病慢性并发症患病率高糖尿病慢性并发症患病率高患病率（）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.糖尿病下肢血管病变糖尿病下肢血管病变 糖尿病患者发生下肢血管病变的危险性较非糖尿糖尿病患者发生下肢血管病变的危险性较非糖尿病患者增加病患者增加2倍倍 在我国糖尿病患者中，根据在我国糖尿病患者中，根据ABI检查在检查在50岁以上糖岁以上糖尿病患者，其下肢动脉病变的患病率高达尿病患者，其下肢动

8、脉病变的患病率高达19.47%23.80%糖尿病患者下肢截肢的相对危险性是非糖尿病患糖尿病患者下肢截肢的相对危险性是非糖尿病患者的者的40倍倍 糖尿病其他的后果糖尿病其他的后果 在发达国家至少在发达国家至少10%的卫生保健预算用于糖尿病及其并发症的卫生保健预算用于糖尿病及其并发症的治疗的治疗1 糖尿病增加成年劳动力在工作年龄期间的死亡率糖尿病增加成年劳动力在工作年龄期间的死亡率2 在美国，糖尿病是导致终末期肾病的主要原因，在美国，糖尿病是导致终末期肾病的主要原因，40%的患者的患者由于糖尿病开始透析由于糖尿病开始透析1 糖尿病是导致工作年龄成人失明的最常见的原因糖尿病是导致工作年龄成人失明的最

9、常见的原因3 尽管自尽管自1970-2002年间美国年龄相关的死亡率下降，但由糖年间美国年龄相关的死亡率下降，但由糖尿病导致的死亡在尿病导致的死亡在1987-2002年期间却增长了年期间却增长了45%41.Zimmet et al.Diabetic Med 2003;20:6937022.Alberti et al.Diab Care 2004;27:1798811 3.CDC.Ann Int Med 2004;140:9517 4.Jemal et al.JAMA 2005;294:12559糖尿病血管并发症糖尿病血管并发症微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变眼底病变肾 病神经病变糖尿病

10、足周围血管病缺血性脑血管病冠心病危险因素和并发症危险因素和并发症大血管病变大血管病变缺血性心脏病缺血性心脏病中风中风周围血管病变周围血管病变凝血功能障碍凝血功能障碍血脂异常血脂异常吸烟吸烟高血压高血压微血管病变微血管病变眼睛眼睛肾脏肾脏神经神经足足高血糖高血糖DM血管病变的病理生理基础血管病变的病理生理基础 -血小板功能受损血小板功能受损高血糖高血糖血小板内血小板内蛋白激酶蛋白激酶C血小板钙血小板钙平衡紊乱平衡紊乱血小板表面糖蛋白血小板表面糖蛋白Ib(GpIb)表达表达 内皮源性抗凝因子内皮源性抗凝因子NO、前列环素生成前列环素生成 血小板形态、分血小板形态、分泌功能紊乱泌功能紊乱血小板与血小

11、板与von willebrand因子、因子、Gp IIb/IIIa连接连接凝血倾向凝血倾向高血糖致血管并发症发生的通路高血糖致血管并发症发生的通路葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸果糖磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛二磷酸甘油醛NAD+NADH多元醇途径多元醇途径己糖胺途径己糖胺途径PKC途径途径AGE途径途径GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脱氢酶多元醇途径中的限速酶多元醇途径中的限速酶升高的葡升高的葡萄糖萄糖山梨醇山梨醇果糖果糖NAD+NADH醛糖还原酶（醛糖还原酶（AR）NADPHNADP+GSSGSH谷胱甘肽谷胱甘肽还原酶还原酶SDH还原氧化辅酶2 还原

12、型磷酸烟酰胺 腺嘌呤二核甘酸辅酶1氧化型烟酰胺 腺嘌呤二核甘酸二硫谷胱甘肽还原型谷胱甘肽抗氧化剂葡萄糖葡萄糖山梨醇山梨醇果糖果糖NADPH NADP+抗氧化剂的抗氧化剂的产生受到抑制产生受到抑制沉积于神经纤维沉积于神经纤维-神经毒性神经毒性NAD+NADH强糖化剂强糖化剂AGE产生产生氧化自由基氧化自由基糖尿病糖尿病血管并发症血管并发症多元醇途径在糖尿病血管多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用并发症中的作用己糖胺途径己糖胺途径Glucose Sorbitol FrucoseNADPH NADP+NAD+NADH多元醇途径：Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcN

13、AcGFATGln Glu己糖胺途径：己糖胺途径：DHAP Glycerol-P DAG PKC Glyceraldehyde-3-PNADH NAD+MethylMethylglyoxal AGE蛋白激酶途径：AGE途径：6磷酸果糖氨基转移酶磷酸果糖氨基转移酶6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺二磷酸尿苷二磷酸尿苷 乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺谷氨酰胺谷氨酸己糖胺途径在糖尿病血管并发症中的作用己糖胺途径在糖尿病血管并发症中的作用己糖胺途径己糖胺途径中间产物中间产物UDP-GlcNAc共价修饰共价修饰胞核胞核/胞浆胞浆蛋白质蛋白质基因基因转录水平转录水平共价修饰共价修饰纤溶酶原激活纤溶酶原激活抑制物抑制物-1PAI

14、-1基因表达基因表达转录转录因子因子SP-1血管内皮型血管内皮型一氧化氮合一氧化氮合成酶（成酶（eNOS）PKC亚型激活亚型激活糖尿病血管并发症糖尿病血管并发症 蛋白激酶蛋白激酶C途径途径Glucose Sorbitol FrucoseNADPH NADP+NAD+NADH多元醇途径：Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAcGFATGln Glu己糖胺途径：DHAP Glycerol-P DAG PKC Glyceraldehyde-3-PNADH NAD+Methyl蛋白激酶途径：蛋白激酶途径：3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛二羟丙酮二酯酰甘油蛋白激酶蛋白激酶C途

15、径激活过程途径激活过程DAG血血 糖糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛PKC（亚型和亚型和 亚型）亚型）葡萄糖氧化分解葡萄糖氧化分解二酯酰甘油PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用途径在糖尿病血管并发症中的作用eNOS血糖血糖DAGPKC（亚型和亚型和 亚型）亚型）ET-1VEGFTGF 胶原胶原纤维蛋白形纤维蛋白形成成PAI-1纤维蛋白纤维蛋白溶解溶解NF-kB炎性基因炎性基因表达表达NAD(P)H氧化酶氧化酶血管通透血管通透性增加性增加血流异常血流异常毛细毛细血管堵塞血管堵塞血管堵塞血管堵塞ROS氧化应激氧化应激AGE的形成的形成三种三种AGE前体前体血浆葡萄糖血浆葡萄糖乙二醛乙二醛甲基乙二醛甲基乙

16、二醛3-脱氧葡萄糖醛酮脱氧葡萄糖醛酮蛋白质蛋白质AGE蛋白蛋白AGE对血管内皮细胞的损伤对血管内皮细胞的损伤血管壁弹性丧失血管壁弹性丧失血管通透性增加血管通透性增加血管基底膜增厚血管基底膜增厚AGE与与APO脂蛋白结合参与动脉粥脂蛋白结合参与动脉粥样硬化过程样硬化过程AGE糖尿病糖尿病血管并发症血管并发症糖基化糖基化和氧化脂蛋白和氧化脂蛋白NO灭活灭活糖基化糖基化修饰抗氧化酶：修饰抗氧化酶：（SOD/过氧化氢酶）产生产生氧化自由基氧化自由基与与血管内皮细胞血管内皮细胞AGE受体受体（RAGE）结合结合-ROS 产生产生 reactive oxygen species-单核细胞单核细胞激活激活/黏附黏附-聚集聚集高血糖高血糖糖基化糖基化AGE途径在糖尿病血管并发症中的作用途径在糖尿病血管并发症中的作用超氧化物歧化酶高血糖导致电子链传递受阻高血糖导致电子链传递受阻共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自 线粒体电子转运系统高血糖TCA NADH&FADH2(辅酶1还原型/还原型黄素腺嘌呤二核甘酸)跨膜H+电位差复合体III电子传递