重症患者的靶向免疫调节治疗2024.docx

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1、重症患者的靶向免疫调节治疗2024靶向免疫调节是过去几十年引起转化研究人员广泛兴趣的主题，但免疫调节药物并不经常用于重症患者。2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行导致首次广泛使用单靶点免疫调节剂托珠单抗、白细胞介素6(IL-6)受体阻断抗体和巴瑞克替尼，Janus激酶(JAK)抑制剂，以及可能为重症患者其他免疫调节治疗打开了大门。在这份手稿中，我们简要介绍重症医生的靶向免疫调节。我们将尝试回答遇到此主题的重症医师可能遇到的最常见问题。为什么要调节免疫反应？重症患者会出现器官功能障碍，这通常归因于炎症宿主反应失调。炎症过程在危重患者器官功能障碍的病理生理学中起着核心作用。除了过度刺激先

2、天免疫反应的后果外，越来越多的证据表明，重症患者对继发感染的易感性可能与免疫反应失败有关,无论原发性损伤如何。因此,从理论上讲，重塑宿主反应可以促进更快地解决器官损伤并防止继发感染。免疫抑制和免疫调节有什么区别？广泛的免疫抑制药物最典型的例子是皮质类固醇。它们通过多种基因组途径产生广泛的影响。因此，它们几乎总是能有效抑制自身炎症(涉及先天免疫反应)和自身免疫(涉及适应性免疫反应)状况，并可能减少器官损伤。免疫调节剂具有更具体的作用，通常干预一种途径，因此，可用于精确靶向导致损伤的因果途径中过度激活的途径。如何调节免疫反应？与皮质类固醇对免疫系统的广泛且相当无选择性的抑制相反，免疫调节剂具有非常

3、特殊的作用。过度激活的先天免疫反应可以针对多个点：反应的诱导、信号功能和/或效应细胞。病原体或损伤相关分子模式(PAMPs/DAMPs)对炎症细胞的诱导作用可以通过阻断Toll样受体(TLR),如TLR4来限制。补体因子的共刺激可以通过选择性抑制C5a来限制。基本信号分子如IL-6、IL-I和肿瘤坏死因子(TNFa)可在受体水平上被阻断。JAK-STAT的抑制作用限制循环炎症介质对其靶细胞的影响。JAK亚型具有多种作用，不同的药物会选择性地阻断这些受体，从而平息免疫反应的不同方面。先天免疫反应与其他生化过程的相互作用也可能造成伤害，例如炎症相关的内皮功能障碍，这可能是伊马替尼的目标。除了针对炎

4、症反应网络的选择性抑制的免疫调节外，在怀疑免疫反应不足的患者中，激活受抑制的免疫细胞功能可能是不同的目标。通过程序性死亡(PD)受体和PD-配体1对各种类型的癌症进行免疫治疗，通过刺激抗癌淋巴细胞显著提高了存活率。T细胞耗竭在与危重疾病相关的继发感染中也起着重要作用，针对这些途径可能提供对抗这种干扰的方法，并使患者对继发感染更有弹性。IL-7还刺激T细胞的增殖并具有抗细胞凋亡特性。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可以帮助刺激先天性和适应性免疫反应，恢复细胞因子分泌和病原体杀灭。Y干扰素(IFNy)给药也可用克服免疫麻痹。在谁身上调节免疫反应？慢性自

5、身炎症和自身免疫性疾病中，反复试验是一种常见的临床解决方案,因为当患者感觉好转并且与疾病相关的生物标志物减少时，该疗法可能会起作用。然而，重症病房是相对封闭的环境，因此我们没有开放性实验的场地及多次实验的机会，必须依靠随机对照试验的因果推论来回答该问题。一种放之四海而皆准的方法在危重病综合征中对免疫调节治疗一再失败，这是因为对脓毒症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肾损伤等综合征进行干预并未针对特定的目标机制或途径。近年来，对危重疾病亚表型更好描述，我们对免疫功能障碍的范围有了更深入了解，这些为实现可治疗亚组迈出第一步。例如，在ARDS中首次描述的高炎症亚型也可以在没有ARDS的危重患者中

6、发现，并且与更多的器官功能障碍有关。目前正在开发细胞因子生物标志物床边测试，使这种方法在临床实践中成为可能。其他方法，使用单一生物标志物水平，如淋巴细胞计数，或淋巴细胞和先天免疫细胞功能的功能测定，而不是亚表型，可用于指定治疗策略。这正是PROVIDE随机对照试验(RCT)中采用的方法，对具有巨噬细胞活化综合征(一种自身炎症状态)体征的患者使用阿那白滞素，对具有低CD45/表达HLA-DR的CD14-单核细胞。目前至少有一项研究在使用这种方法。免疫调节的未来在这篇文章中，我们提供我们对危重患者免疫调节剂的理解入门读物。在不久的将来，正在进行免疫、亚表型感知的随机对照试验,它们可能提供支持免疫调节剂治疗的证据，以克服特定人群中的先天免疫系统激活或免疫麻痹。除了这些新型RCT之外，真正的免疫分析和治疗个性化可能即将出现。人们可以想象未来，免疫细胞的床边分析可以预测对特定免疫调节需求。