环氧化酶抑制剂在心脑血管疾病的临床应用研究修改.ppt

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1、 心脑血管事件心脑血管事件 是中国首要死亡原因是中国首要死亡原因l 20022002 年中国年中国p 因心脏病死亡人数为因心脏病死亡人数为 70.370.3 万人万人 全球第全球第2 2p 因卒中死亡人数为因卒中死亡人数为 165.3165.3 万人万人 全球第全球第1 1动脉粥样硬化斑块形成动脉粥样硬化斑块形成 心脑血管疾病共同的病理过程心脑血管疾病共同的病理过程事件事件/后果后果不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA周围动脉缺血性疾周围动脉缺血性疾病病Stary HC et al.Circulation.1995;92:135

2、574Fuster V et al.Vasc Med.1998;3:2319.动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂斑块破裂危险因素（吸烟、高危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综尿病、肥胖、代谢综合症）合症）血管内皮功能受损血管内皮功能受损血小板活化、聚集血小板活化、聚集动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成高度依赖血小板高度依赖血小板抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板的依赖介于动静脉之间对血小板的依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板

3、治疗静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成对血小板依赖较低对血小板依赖较低抗凝治疗为主抗凝治疗为主动脉血栓形成动脉血栓形成高流速、高流速、高度依赖血小板高度依赖血小板动动脉脉 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗静脉血栓形成静脉血栓形成 静静脉脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低l抗血小板药物是指能抑制血小板的粘附、抗血小板药物是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心、脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性防治心、脑缺

4、血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。疾病的药物。抗血小板药物定义抗血小板药物定义l需具备以下条件：需具备以下条件：（1 1）在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用）在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用;（2 2）能抑制血小板血栓形成）能抑制血小板血栓形成;（3 3）能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间）能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间;（4 4）能延长出血时间但不引起过度出血）能延长出血时间但不引起过度出血;（5 5）口服有效，无明显副作用。）口服有效，无明显副作用。理想的抗血小板药物理想的抗血小板药物 GPb/a受体受体血小板激活通道血小板激活通道临床常

5、用的抗血小板药物临床常用的抗血小板药物l阻断阻断途径途径环氧化酶环氧化酶抑制剂阿司匹林抑制剂阿司匹林l阻断凝血酶途径阻断凝血酶途径:肝素、华法林肝素、华法林lADP-ADP-受体拮抗剂：氯吡格雷受体拮抗剂：氯吡格雷lGPb/aGPb/a受体拮抗剂：替罗非班、阿昔单抗、受体拮抗剂：替罗非班、阿昔单抗、依替巴德依替巴德 血小板粘附在异常及损伤的内皮表面胶原上血小板粘附在异常及损伤的内皮表面胶原上 血小板第一相聚集血小板第一相聚集 血小板释放活性物质血小板释放活性物质 （ADP 5-HT 肾上腺素肾上腺素 组胺等）组胺等）血小板第二相聚集血小板第二相聚集 细胞膜磷脂酶细胞膜磷脂酶花生四烯酸（花生四烯

6、酸（AA)AA)游离出来游离出来PGPG内过氧化物内过氧化物:PGGPGG2 2、PGHPGH2 2血小板活化聚集血小板活化聚集血管收缩血管收缩平滑肌细胞增生平滑肌细胞增生刺激、激活刺激、激活（ADP 5-HT AP ADP 5-HT AP 组胺）组胺）阿司匹林阿司匹林不可逆抑制环氧化酶不可逆抑制环氧化酶PGIPGI2 2抑制抑制促进促进血管内皮血管内皮血小板血小板TXATXA2 2环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶抑制剂抑制剂阿司匹林阿司匹林抗血小板作用机制抗血小板作用机制小剂量阿司匹林抑制小剂量阿司匹林抑制血小板环氧化酶作用血小板环氧化酶作用大于抑制血管内皮大于抑制血管内皮环氧化酶作用。环氧

7、化酶作用。PG:前列腺素前列腺素 生理性刺激生理性刺激 炎症性刺激炎症性刺激COX-1COX-1酶活化酶活化COX-2COX-2酶活化酶活化血小板血小板TXATXA2 2蛋白酶释放蛋白酶释放血管内皮血管内皮PGIPGI2 2各种各种PGPG合成合成炎性介质炎性介质肾脏肾脏PGEPGE2 2血小板活化聚集血小板活化聚集炎症反应炎症反应 阿司匹林阿司匹林小剂量小剂量大剂量大剂量环氧化酶环氧化酶抑制剂抑制剂阿司匹林阿司匹林的药理作用的药理作用 PGE2合成合成 粘膜供血粘膜供血粘液合成与分泌粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜受损胃粘膜受损在胃粘膜堆积在胃粘膜

8、堆积直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林阿司匹林正常胃粘膜正常胃粘膜环氧化酶环氧化酶抑制剂抑制剂阿司匹林阿司匹林 胃肠不良反应的发生机制胃肠不良反应的发生机制环氧化酶环氧化酶抑制剂抑制剂阿司匹林阿司匹林抗血小板作用抗血小板作用l作用途径单一：仅阻断作用途径单一：仅阻断TXATXA2 2途径，故当途径，故当5-HT5-HT、ADPADP、肾上腺素、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径（有核细胞如单核巨噬细胞等等诱导剂存在时可通过其他途径（有核细胞如单核巨噬细胞等)引起血引起血小板聚集，导致小板聚集，导致ARAR。l不可逆抑制不可逆抑制COX:COX:血小板生理功能恢复需要血小板生理功能恢复需要7-1

9、07-10天。天。l凝血时间延长凝血时间延长 ：出血易发。：出血易发。lPGE2PGE2的合成减少：胃粘膜保护作用减少，胃肠道副反应增加。的合成减少：胃粘膜保护作用减少，胃肠道副反应增加。新一代环氧化酶抑制剂新一代环氧化酶抑制剂 辛贝辛贝 l更快效更快效l更全面更全面l更安全更安全疗效与安全性出色结合的抗血栓药物疗效与安全性出色结合的抗血栓药物辛贝辛贝l吲哚布芬片是意大利吲哚布芬片是意大利Farmfalia Carlo ErbaFarmfalia Carlo Erba公司公司19841984年年在意大利首先上市，并陆续在英国、奥地利等十余个在意大利首先上市，并陆续在英国、奥地利等十余个欧盟国家

10、上市；欧盟国家上市；l20022002年后在亚洲地区韩国、日本、印度等多个亚洲国家年后在亚洲地区韩国、日本、印度等多个亚洲国家陆续上市陆续上市l20052005年在中国由年在中国由西安博华制药有限责任公司西安博华制药有限责任公司独家上市独家上市l人民卫生出版社：人民卫生出版社：“新编药物学新编药物学”第第1616版版 p597p597辛贝辛贝 主要成份：吲哚布芬，其化学名为：（主要成份：吲哚布芬，其化学名为：（）2-2-4-4-（1-1-氧代氧代-2-2-异二氢吲哚基）苯基异二氢吲哚基）苯基丁酸丁酸 结构式为：结构式为：分子式：分子式：C18H17NO3C18H17NO3 分子量：分子量：29

11、5.34295.34NCH COOHC2H5O吲哚布芬是手性活性药物吲哚布芬是手性活性药物,左旋体（左旋体（S-enatiomerS-enatiomer）是抗）是抗血小板聚集活性对映体。血小板聚集活性对映体。辛贝辛贝对血小板功能的作用对血小板功能的作用l体外和间接体内试验表明：给药体外和间接体内试验表明：给药2h2h对对TXATXA2 2抑制达抑制达98%98%，12h12h抑抑制作用依然显著制作用依然显著89%89%；24h24h抑制作用几乎消失。（抑制作用几乎消失。（强效、可逆强效、可逆）l健康受试者试验表明：健康受试者试验表明：TXATXA2 2 的代谢产物的代谢产物TXBTXB2 2的

12、排泄量下降一的排泄量下降一半；半；6-Keto-PGI16-Keto-PGI1（前列环素衍生物）的排泄物增加一倍。（前列环素衍生物）的排泄物增加一倍。辛贝辛贝对血小板功能的作用对血小板功能的作用l体外实验、直接体内试验表明：体外实验、直接体内试验表明：可抑制可抑制a a颗粒和致密分颗粒和致密分泌颗粒内容物的释放泌颗粒内容物的释放 ；l健康受试者试验表明：出血时间延长，但仍在正常值的健康受试者试验表明：出血时间延长，但仍在正常值的上限之内。上限之内。辛贝辛贝其他药理作用：其他药理作用：l改善红细胞的变形能力，红细胞滤过率增加改善红细胞的变形能力，红细胞滤过率增加98.9%98.9%；l改善改善间

13、歇性跛行患者肢体的微循环参数：间歇性跛行患者肢体的微循环参数：抑制中性粒抑制中性粒细胞活化细胞活化 。辛贝辛贝l吲哚布芬口服吸收快，吲哚布芬口服吸收快，2 2小时小时后血浆浓度达峰值后血浆浓度达峰值;l半衰期为半衰期为6868小时；小时；l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率99%;99%;l血浆清除成双相，血浆清除成双相，75%75%以葡萄糖醛酸结合物形式随以葡萄糖醛酸结合物形式随尿尿排排泄，部分以原形排出。泄，部分以原形排出。辛贝辛贝唯一全程抗血小板聚集的独家新药唯一全程抗血小板聚集的独家新药 血小板粘附血小板粘附血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集全程抗全程抗PLT聚集聚集ATPATP、5-

14、HT5-HT、PFPF3 3PFPF4 4、-TG-TGCF、AA COXCOX、TXB2TXB2、ADPADP、ADAD、PAFPAF辛贝辛贝 1 1、选择性、可逆性抑制选择性、可逆性抑制血小板环氧化酶，使血小板环氧化酶，使TXBTXB2 2生成减少；生成减少；2 2、抑制、抑制ADPADP、ADAD和和PAFPAF、胶原和、胶原和AAAA诱导的诱导的血小板聚集血小板聚集;3 3、降低、降低ATPATP、血清素、血清素、PAFPAF3 3、PAFPAF4 4和和-TG的水平，的水平，降低血小板粘降低血小板粘附性附性;4 4、对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服吲哚布芬、对于激活剂诱发的血小板

15、聚集，单次口服吲哚布芬 200mg200mg后后2 2小时小时达最大抑制作用，达最大抑制作用，1212小时后仍有显著抑制作用（小时后仍有显著抑制作用（90%90%），），2424小时内恢复。小时内恢复。临 床 应 用 249篇论文（国内篇论文（国内 国外）证实国外）证实 疗效卓越 安全可靠药物抵抗零报道率辛贝辛贝 具有良好的血栓栓塞性事件二级预防作用【目的】评价吲哚布芬预防心源性栓塞事件的疗效。【背景】在意大利 Novara医院心脏科入选196名患者开展为期3年的研究。【方法】有慢性非瓣膜性房颤、隐匿性心绞痛或者窦性心律失常，特发性扩张型心病病、二尖瓣脱垂、非对称性室间隔肥厚或心肌梗死1个月后

16、残留心室运动障碍的患者。用法用量：口服，200mg/天结果：吲哚布芬组与安慰剂组主要终点事件的发生率结果：吲哚布芬组与安慰剂组主要终点事件的发生率吲哚布芬吲哚布芬安慰剂安慰剂患者数量患者数量9898致命性事件致命性事件 缺血性卒中缺血性卒中14 肺栓塞肺栓塞01 心肌梗死心肌梗死12非致命性事件非致命性事件 缺血性卒中缺血性卒中01 系统栓塞系统栓塞01 肺栓塞肺栓塞23 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作25总事件总事件6（6.1%）17（17.3%）Circulation吲哚布芬对缺血性脑血管疾病发作吲哚布芬对缺血性脑血管疾病发作 具有显著的二级预防作用具有显著的二级预防作用【目的目的】研究吲哚布芬对高危血栓栓塞性事件发生的预防作用。研究吲哚布芬对高危血栓栓塞性事件发生的预防作用。【背景背景】Battalia ABattalia A等人随机和受控的研究吲哚布芬用于等人随机和受控的研究吲哚布芬用于TIATIA的二级预防作用。的二级预防作用。【方法方法】8484名椎基底动脉系统名椎基底动脉系统TIATIA患者随机被分为吲哚布芬组（患者随机被分为吲哚布芬组（200mg/200mg/天，口天