急性冠状动脉综合征的抗栓治疗进展.ppt

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1、ACS非闭塞性血栓(UA/NQMI)脂肪池裂缝大裂缝小裂缝闭塞性血栓(QwMI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成外部的剪切力内在的压力，张力巨噬细胞胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续 ST 段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST 段不抬高TnT（TnI）升高TnT（TnI）不升高STEMINSTEMIUAP危险但具有可挽救性v 六、七十年代自然病史观察 死亡或心肌梗死发生率在 3 个月 为 10%24 个月达到17%v 近期药物研究中 随访 1 个月死亡或者非致命性心肌 梗死发生率为 8%16%v STST 段抬高的 ACSACS开通已经闭塞的冠状动脉避免形成 Q Q 波溶栓或者直接 P

2、TCAPTCAv STST 段不抬高的 ACSACS避免冠状动脉闭塞避免形成 STST 段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCPC I Iv 高危病人 GP IIb/IIIa 基础上的早期干预 入院 48 小时以内（TACTICS-TIMI 18、RITA-3）v 药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）入院后 1 周内v 保守药物治疗+紧急干预 充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人 S ST 段抬高的心肌梗死（STEMISTEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主 血管性闭塞，血流持续中断，心肌坏死 尽早，完全，持续开通梗死相关动脉 溶栓，直接 PTCAPTCA“亡羊补牢”，有一定的不可

3、挽救性 STST 段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛 非闭塞性血栓，血小板成分为主 血流减少，或者间歇中断，微栓塞 稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 抗栓，抗缺血 可“防患未然”，具有可挽救性ST 段抬高ST 段不抬高v 防止高危病人血栓形成v 治疗已经存在的血栓v 防止血栓的延展v 防止发生栓塞v 动 脉 管腔窄，压力高，血液流速快，因此 剪切应力（shear stress）高 血小板易于聚集，形成血小板血栓 凝血系统的启动以管壁损伤为主要原因 激活外源性凝血系统 动脉血栓的治疗应加强抗血小板作用v 静 脉 管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小 血小板不易聚集 易于接触激活，启动内源

4、性凝血系统 形成的血栓血小板成分少 抗栓治疗应主要针对凝血酶v 抗凝（血酶）药物v 抗血小板药物v 抗凝（血酶）药物间接凝血酶抑制剂：肝素类（包括间接凝血酶抑制剂：肝素类（包括LMWHs）直接凝血酶抑制剂：水直接凝血酶抑制剂：水蛭蛭素及其衍生物素及其衍生物因子因子 Xa 抑制剂：抑制剂：Arixtra 等等口服抗凝药：华法林口服抗凝药：华法林v 抗血小板药物环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP 受体受体拮拮抗剂：抵克力得、氯抗剂：抵克力得、氯吡吡格雷格雷血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受体受体拮拮抗剂抗剂v 抑制新的血栓形成和血栓的扩展，防止血管 狭窄进一步发

5、展和由此导致的心肌缺血加重v 防止或者减少闭塞性血栓的形成，防止发生 心肌梗死或猝死v 使斑块破裂处病变钝化、稳定v 配合介入干预，减少介入干预相关的心脏事件v 二级预防v 加速溶栓开通的速率v 提高溶栓开通的比例v 降低紧急介入干预的早期心脏事件v 维持冠状动脉的开通v 二级预防v 总体上，高危病人服用阿司匹林可降低 严重血管事件（非致命心肌梗死、非致 命脑卒中、血管性死亡）1/4v 只抑制花生四烯酸途径导致的血小板聚 集，有效但作用有限v 存在阿司匹林抵抗v 是动脉粥样血栓形成预防和治疗的基础 用药 v 口服无效v 长期获益？v 非介入只高危有效v 介入干预额外获益v 氯吡格雷（波立维）可

6、部分替代v 阿司匹林、肝素（低分子肝素）、氯吡格雷 和 IIb/IIIaIIb/IIIa 受体拮抗剂合用安全性可以接受，适于高危病人介入干预 10 8 6 4 2 ISAR FANTASTIC STARS MATTIS6.21.64.311.0%0.82.40.63.65.6ASA+抗凝抗凝 ASA+抵克立得抵克立得 ASAP 1.0 mm糖尿病先前的心肌梗死 先前的脑卒中NQMIUA其他否是否是否是否是否是12,5623,2958,2989689,3813,1767,2735,2889,7212,8408,5174,04412,0555069.312.77.315.18.810.77.511

7、.87.914.27.812.58.917.911.415.58.719.710.913.08.914.89.916.79.515.411.022.4n氯吡格雷*安慰剂*百分数事件氯吡格雷更好安慰剂更好0.40.60.81.01.2*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)0.40.60.81.01.2风险比(95%CI)同 时 的药物/疗法肝素/LMWHASAGPIIb/IIIa 拮抗剂-阻滞剂ACEI降脂药物PTCA/CABG否是 200 mg否是否是否是否是否是9511161119277428320111739823203210530481377494461

8、8101797745854.99.78.59.29.98.915.79.99.26.311.210.98.48.111.47.711.79.710.913.710.819.212.011.38.113.513.110.510.013.8n氯吡格雷*安慰剂*事 件 (%)氯吡格雷更好安慰剂更好2.72.28.61.80.20.13.62.815.32.10.10.1024681012141618MajorTransfusionMinorThreateninglifeFatalbleedingICHPlaceboClopidogrelP=0.003P=0.0001P=0.03(2+units)%P

9、=NSP=NSP=NS01.02.03.04.05.06.0出血发生率(%)2.0%2.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%阿司匹林剂量（75325 mg）100200 mg 200 mg 100 mg安慰剂*氯吡格雷*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)PCI12 月12 月月氯吡格雷 75 mg qd+标准治疗(n=1,313)安慰剂 1 粒 od+标准治疗(n=1,345)PCI=经皮冠状动脉介入手术30天 30天天开放治疗4 周术前治疗0.150.100.05010 40100200300400累积事件率31%RRRP=0.002n=2,658随 访 天 数aba=从随机分组至

10、PCI 的时间中位数(10 天)b=PCI 时间中位数后 30 天至 12 个月 包括阿司匹林标准治疗 氯吡格雷+标准治疗12.6%8.8%12.65.14.43.93.12.93.68.802468101214OverallBefore PCIPCI to 30 d30 d to 1 yCV death or MI(%)PlaceboClopidogrelRRR 31%32%34%21%*P=0.0021 年A组B组n=2,116 患者PCI28天安慰剂负荷+ASA 325 mg安慰剂+ASA 81325 mg氯吡格雷 75 mg+ASA 81325 mgPCI 前324 小时氯吡格雷负荷剂

11、量300 mg+ASA 325 mg氯吡格雷 75 mg+ASA 325 mg氯吡格雷 75 mg+ASA 325 mg氯吡格雷*对照组*#随机化后的月数369128.5%11.5%*On top of standard therapy including ASA#All patients received clopidogrel post PCI up to day 28051015 见效早 受益 随着时间增加接受良好治疗的病人 RRR27%P=0.02心梗中风或死亡（%）38.6%38.6%RRRRRRP P=0.05=0.05*From PCI to 28 days,on top of

12、standard therapy including ASA(325mg from randomization to Day 28)PT=PretreatmentUTVR:Urgent Target Vessel Revascularization随机化后天数07142128PT-PT-氯吡格雷 6 6 h h死亡心梗 UTVRUTVR(%)No-PTNo-PT 氯吡格雷*5.8%5.8%8.3%8.3%2828 天结果7.9%7.9%PT-PT-氯吡格雷 624 624 h h12345678910v 急性冠状动脉综合征 近期和远期都获益 高危和低危都获益 介入和非介入都获益 减少 GPII

13、b/IIIaGPIIb/IIIa 拮抗剂用量v 血管事件的二级预防（心、脑和外周血管）单用好于阿司匹林 不用负荷量v 获益的同时不增加风险v 用药时间 二级预防：不用负荷量，时间同阿司匹林 ACS（现有证据）：首剂用负荷量 300 mg，尽早开始应用 干预者用药 1 年，不干预者用药 9 12 个月 肝素治疗停止 安 慰 剂 阿 司 匹 林肝 素 阿 司 匹 林+肝 素3691215183090 随 访 天 数1.00.90.80.70.60未发生事件的概率v 分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合，通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性，导致：低剂量皮下注射无效 生物利用度

14、差（10%90%）半衰期短（30150 min）抗凝效果无法预测 需要 APTT 监测 干扰血小板功能，导致血小板减少症 容易被天然灭活剂 PF4 灭活 导致骨质疏松v 疗效反跳，停药后缺血事件增加v 蛋白结合，灭活减少 生物利用度提高（90%以上）半衰期延长（3 4 小时）皮下用药效果好 抗凝活性具有可预测性，无需监测v 对血小板的影响减小，血小板减少症的发生率下降v 不容易被 PF4 灭活，对与血小板结合的因子 Xa 灭活 能力增强v 抗因子 IIa 活性减低，抗 Xa 活性增强 不易受血小板第 4 因子灭活 APTT 监测变化不大v 节省费用幅度 34%57%v 同时抑制凝血酶的产生（I

15、Xa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）v 抗凝血酶依赖性（间接凝血酶抑制剂）v 不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶v 干扰血小板功能，作用受血小板影响v 肾功能不全需要减量静脉和皮下注射那屈肝素(100 AXaIC U/kg)抗Xa活性的变化皮 下静 脉048121620240.011010.1抗Xa活性(U/ml)时间（h）12抗Xa活性(U/ml)0369时间（h）0.011010.1死亡、心肌梗死或再发心绞痛18.1%024681012141618204812169014 d6 d20.0%d17.8%普通肝素26.2%22.2%22.3%v 设计严格的随机对照试验 FRAX.I.S

16、.FRAX.I.S.试验和 FRICFRIC 试 验证实：在阿司匹林的基础上，低分子肝素及普通肝素的效果与安全性相当无证据显示不同低分子肝素的效果和安全性有显著性差别低分子肝素的花费少于普通肝素应用不受条件限制，社会效益增大 B0.1110LMWH 更好更好UFH 更好更好GurfinkelFRICESSENCETIMI 11BFRAXIS汇总(276个事件)0.13(0.02,0.97)1.09(0.64,1.87)0.83(0.43,1.58)0.79(0.50,1.24)0.95(0.63,1.44)0.88(0.69,1.12)OR(95 CI)LMWH(%)UFH(%)04.21.13.63.91.31.72.13.03.12.22.31381,4823,1713,9123,46812,171病人总数 短期随访的死亡/心肌梗死v 非 ST 段抬高的 ACS v 急性 ST 段抬高的 MI v 房颤的紧急抗凝v 静脉血栓栓塞的治疗v PCI 术中v 普通外科和骨科病人（中高度危险因素）、其他 大手术病人；内科血栓栓塞的高危病人预防 VTEv 血液透析v 急性缺血性脑卒中 总体上