2023乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南(完整版).docx

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1、2023乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（完整版）摘要内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方法之一。截至2023年6月1日，国家药品监督管理局已批准56个用于HR+/人表皮生长因子受体2阴性（HER-2-）乳腺癌患者的内分泌治疗相关药物（含通过一致性评价的仿制药），按照其作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类44个内分泌药物以及CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂12个内分泌治疗联合使用的靶向药物。内分泌药物不同的作用机制和药学特性以及长期用药等因素能直接影响患者的用药依从性和用药安全，

2、为规范乳腺癌内分泌治疗药物的药学服务，促进临床合理用药，中国药师协会肿瘤专科药师分会联合全国多学科专家，基于临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用推荐意见分级的评估、制定及评价证据分级法、德尔菲法和专家访谈，制定了乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）。指南主要聚焦于HR+/HER-2-乳腺癌患者的内分泌治疗，由于篇幅所限指南中未纳入HER-2阳性靶向药物。指南涵盖内分泌治疗全程化药学服务的6个维度、22个关键问题，为药师进行药学服务提供科学依据。【关键词】乳腺肿瘤；内分泌治疗；芳香化酶抑制剂；CDK4/6抑制剂；药学服务一、引言乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。作为一类异

3、质性较强的疾病，不同分子分型乳腺癌的治疗方案存在较大差异。激素受体(hormonereceptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阴性患者约占70%,内分泌治疗是这部分乳腺癌患者的经典治疗方案，可用于(新)辅助治疗以及晚期全身治疗。内分泌治疗药物通过抑制雌激素生成或阻断雌激素与受体结合等方式抑制乳腺癌细胞的增殖，不良反应比化疗轻且使用方便，但长期治疗时由于雌激素缺乏导致的类围绝经期症状、骨关节症状、子宫内膜病变、心理困扰等不良反应也不能忽视。近年来，CDK4/6抑制剂等靶向药物联合内分泌治疗给临床治疗带来新

4、的选择，但同时也增加了药物相互作用等用药安全问题，因此需要药师参与到临床治疗中，为临床及患者提供全程化药学服务。目前，现有乳腺癌内分泌治疗相关指南多偏于临床，尚缺少长期用药中全程化、规范化药学服务相关的指南指导药学实践。为此，中国药师协会肿瘤专科药师分会在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，基于临床循证证据，借助自身专业特长和药学服务实践经验，联合全国多学科专家制定了本指南，以促进乳腺癌内分泌药物的合理使用，为该类药物的药学服务提供参考。二、指南形成方法1指南发起机构与专家组成员：本指南由中国药师协会肿瘤专科药师分会发起并组织，在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，联合多学科专家，基于临床循证

5、证据、药学服务实践和专家研讨，共同制定。2指南工作组与专家组：本指南专家涵盖肿瘤药学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、循证医学、卫生经济学和肿瘤护理学等相关领域，可细分为指南指导组、指南编写组和秘书组。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。3.指南使用者与应用目标人群：本指南适用于所有开展乳腺癌内分泌治疗药物药学服务的医疗机构。指南使用者为各级医疗机构的药学及临床工作者（包括医师、护师等相关工作人员）。指南推荐意见的应用目标人群为使用内分泌治疗的乳腺癌患者。4.药学服务内容的遴选和确定:通过系统检索国内外乳腺癌内分泌治疗相关药物的指南、系统评价和相关研究，以及与临床实践中

6、内分泌治疗或相关药学服务经验丰富的肿瘤药学、医学及护理学专家研讨，指南工作组拟定了6大类关键问题框架，涵盖22个临床药学服务内容，以在线问卷形式对药学服务相关问题的重要性进行调研和评分。收集汇总2次专家意见，最终遴选出9个药学服务相关临床问题。5证据分级与依据：指南工作组针对最终纳入的关键问题，参考人群、干预、对照和结局因素进行检索，检索范围包括PUbMed、EmbasexClinicaltrials.CochraneLibrary.WebofScience.中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库。采用推荐意见分级的评估、制定及评价(GradirIgofRecommendati

7、onsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级。6.推荐意见的形成：指南工作组基于检索到的国内外临床证据、专家意见，结合药学服务实践，形成乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南的内容，并形成了相关临床问题的推荐意见。对于管理性临床问题，根据相关药事法规、指导原则及药品说明书的规定，形成A级证据，强推荐建议。三、关键问题与推荐意见(一)药品基本信息与药学特性1.药品基本信息：目前，国内上市的乳腺癌内分泌治疗相关药物按照作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂(SeleCtiVeestrogenreceptormodifier,SE

8、RM)s选择性雌激素受体下调剂(SeleCtiVeestrogenreceptordown-regulation,SERD)、芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)、促黄体生成素释放激素(IUteiniZinghormonereleasinghormone,LHRH)类似物、孕激素类药以及内分泌治疗联合使用的靶向药物。其中，靶向药物包括mTOR抑制剂、HDAC抑制剂和CDK4/6抑制剂。本指南收录截至2023年6月1日国家药品监督管理局(NatiOnalMedicalProductsAdministration,NMPA)已批准的56个用于HR+/HER-2-乳腺癌患者内

9、分泌治疗的相关药物(含通过一致性评价的仿制药,个别品种因目前临床应用过少或未纳入指南而未收录)。2.药代动力学特性：乳腺癌内分泌治疗相关药物涉及口服剂型、注射剂和植入剂等多种剂型,作用机制多样，药代动力学特性差异较大，药师在进行药学服务时应特别关注。SERM、AL孕激素类药物和靶向药物均为口服小分子药物，多数药物吸收过程受食物影响较小,但食物能增加西达本胺、哌柏西利的吸收。其中，哌柏西利与食物同服可以显著降低个体间和个体自身暴露量；西达本胺饭后30min服用可以减轻胃肠道不良反应。对于植入剂和注射剂应注意正确的给药方式对吸收可能的影响。内分泌治疗相关药物间生物利用度差异较大，如来曲理的生物利用

10、度为99.9%,CDK4/6抑制剂约为43%46%,依维莫司仅约16%而达尔西利的表观分布容积达5320L,为CDK4/6抑制剂中最高，提示其有更多的组织器官分布。LHRH类似物亮丙瑞林微球的表观分布容积为27L,体内分布相对较小，更多集中于血浆中。口服药主要通过肝CYP450酶代谢，LHRH类似物、氟维司群经非细胞色素P450途径代谢。不同种类药物的消除半衰期也存在较大差异，如氟维司群半衰期最长为40d,可每月1次给药；而LHRH类似物为多肽类药物，体内过程与内源性激素相似，药物消除速度快，半衰期仅164h,临床用其缓释剂型，每月（或3个月）给药1次。多数口服药物的半衰期较长,除他莫昔芬、阿

11、贝西利外，均为每天1次给药。大部分药物以肠道排泄为主，来曲理、西达本胺、甲地孕酮和甲羟孕酮主要经尿液排泄，经粪便排泄较少，依西美坦的肠道和肾脏排泄各占50%o3.药物警戒:相比其他治疗乳腺癌的药物，内分泌治疗相关药物安全性高，但药物不良反应仍值得关注。各国药物监管机构发布了多次药物警戒信息，并对一些药品的不良反应在说明书中做了黑框警告。其中包括肺栓塞、QT间期延长、肌腱断裂、抑郁和间质性肺病等，涉及多个器官，虽发生率不高（约为0.1%1%）,但严重影响生活质量，甚至危及生命安全，在药学服务中应进行关注和防范。同时，需明确的是药物警戒强调的是贯穿药品全生命周期的风险管理，不仅限于上述内容。建议医

12、疗机构建立药物警戒体系，药学服务覆盖药品使用的全过程，通过多种形式与医护患沟通，以使各方及时获得药品风险信息。同时，鼓励患者报告疑似药品不良反应，减少并防范药品不良事件，预防药物不良事件的发生。本指南纳入的相关数据来自各国药物监管机构官方网站和药品说明书.（二）处方管理1适应证管理与拓展性临床应用：本指南中的内分泌治疗相关药物指HR+、HER-2-乳腺癌患者内分泌治疗使用的药物。药品适应证的差别主要在于治疗目的、患者是否绝经以及既往治疗。SERM、AI通常用于辅助治疗也可以作为晚期全身治疗用药,LHRH类似物用于绝经前期/围绝经期患者的去势治疗。SERD、mTOR抑制剂、HDAC类药物、CDK

13、4/6抑制剂(阿贝西利是唯一获批辅助治疗适应证的CDK4/6抑制剂)通常用于绝经后患者的晚期全身治疗。其中,CDK46抑制剂联合AI或氟维司群作为复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗使用，mTOR、HDAC类药物则常联合AI作为内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗失败后的选择。孕激素类药物适应证较广，可用于多数乳腺癌患者的治疗,但目前临床应用较少。具体适应证参考NMPA药品说明书详见表5o药品拓展性临床应用以其他国家药品说明书、国家卫生健康委员会、中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofClinicalOncology,CSCe)及中国抗癌协会(ChinaAnticancerAssociat

14、ion,CACA)等指南中所纳入的与乳腺癌治疗相关的适应证为主，证据级别与推荐强度同原文献保持一致；无明确证据级别与推荐意见的拓展性临床应用，参考GRADE证据分级标准并综合专家意见进行推荐。2.用法用量：根据NMPA药品说明书，氟维司群、曲普瑞林的给药途径为肌肉注射，亮丙瑞林和戈舍瑞林为皮下注射，其余均为口服给药。口服内分泌治疗药通常为固定剂量连续给药，每日13次；西达本胺和CDK4/6抑制剂则可根据患者耐受情况进行剂量调整，西达本胺每3d服药1次，CDK4/6抑制剂除阿贝西利外均为连续服用3周停1周。亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林缓释剂型每个月（或每3个月）给药1次；氟维司群每个月1次，第1

15、次给药后2周时需要再给予500mg强化剂量。（三）药物相互作用乳腺癌内分泌治疗相关药物主要是口服药，药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄环节都有可能与其他药物或食物发生相互作用，从而影响用药安全和疗效。如CDK4/6抑制剂与强效CYP3A抑制剂或诱导剂合用会影响药物暴露量进而影响药物治疗效果或不良反应。为此，应高度关注乳腺癌内分泌治疗相关药物的相互作用。（四）特殊患者用药管理1.老年患者：用于老年患者时，内分泌治疗相关药物在安全性方面均未观察到与非老年患者人群的差异。依据相关体内药代动力学研究结果和药品说明书，老年患者一般无需调整药物的用药剂量，但在不能耐受的情况下，需根据临床实际情况进行调整。

16、2.妊娠、哺乳期患者:药物临床研究未纳入妊娠人群，但依据药品说明书中的药物作用机制、动物实验研究及上市后临床使用等多方面证据（来曲嘎上市后研究显示妊娠妇女使用来曲理导致自然流产和出生缺陷），建议妊娠期间避免使用。对于有生育计划的患者，建议使用此类药物期间及末次用药后的特定时间内采取有效避孕措施，如阿那曲嘤治疗期间和最后一次使用后至少3周内应避孕。对于哺乳期患者，由于依维莫司、西达本胺以及CDK4/6抑制剂尚不清楚是否会分泌到母乳中，其他内分泌治疗药物对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，因此建议哺孚薄女性在接受治疗期间及末次给药后一段时间停止哺乳，不同药物洗脱期不同，应根据具体洗脱时间决定停止哺乳的时长.3.儿童患者：绝大多数药物未在18岁以下人群中开展临床研究，尚未确定该类药品在儿童患者中的安全性和有效性。建议根据相关临床研究中临床获益、风险比进行评估和选择，详见