ACEI与ARB孰优孰劣机制探讨ppt.ppt

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1、心衰治疗心衰治疗ACEI与与ARB孰优孰劣孰优孰劣机制探讨机制探讨ACEI仍是高危仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患患者者HF预防的首选（预防的首选（A级证据）。级证据）。J Card Fail.2010;16:475-539高危患者心衰预防在无症状左室功能不全（在无症状左室功能不全（ALVDALVD，左室射血分数，左室射血分数EFEF40%40%但无但无HFHF临床症状和体征）患者中，临床症状和体征）患者中，推荐应用推荐应用ACE

2、IACEI（A A级证据）或级证据）或ARBARB用于因咳嗽或用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受血管性水肿而不耐受ACEIACEI的者（的者（C C级证据），级证据），对对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有有重要价值。重要价值。无症状性左室功能不全患者无症状性左室功能不全患者J Card Fail.2010;16:475-539建议常规使用建议常规使用ACEI；因咳嗽不能耐受；因咳嗽不能耐受ACEI者，使用者，使用ARB（A级证据）；级证据）；对对ACEI治疗中出现血管性水肿的患者应考虑治疗中出现血管性水肿的患者应考虑ARB（B级证据）；级证据）；对对MI后

3、后HF（A级证据）和级证据）和EF降低的慢性降低的慢性HF（B级证据级证据），考虑以），考虑以ACEI 而非而非ARB作为起始治疗作为起始治疗；对已接受对已接受ACEI和和受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入持续或进展恶化，考虑加入ARB（A级证据）。级证据）。EF40%患者J Card Fail.2010;16:475-539心衰治疗心衰治疗ACEI与与ARB孰优孰劣孰优孰劣J Hypertens 1999;17(Suppl):S27-32.肾素肾素 340AAAT1-RAT2-R血管收缩促进增生钠水潴留血管扩张抑制增生细胞凋亡血管扩张抑制

4、增生钠利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase II无活性降解产物BK II-RNO(-)血管紧张素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 缓激肽激肽原激肽释放酶醛固酮保钠排钾水钠潴留胶原增生ACEIARB抑制组织中的抑制组织中的ACEACE血管紧张素血管紧张素IIII缓激肽缓激肽改善血管重构改善血管重构抗炎症作用抗炎症作用血管舒张血管舒张恢复纤溶平衡恢复纤溶平衡稳定斑块稳定斑块抗内皮细胞凋亡抗内皮细胞凋亡恢复内皮细胞功能恢复内皮细胞功能减少心血管事件减少心血管事件Dzau V et al.Cardiovasc Drugs Ther.2002;16:149-160.心衰

5、治疗心衰治疗ACEI与与ARB孰优孰劣孰优孰劣l组织内和细胞内的Ang II1-8lAngIII2-8：作用类似于Ang II1-8 lAngIV3-8：有独立的受体和心血管作用lAng-(1-9)：独立的抗心肌肥厚作用lAng-(1-7)：上调NOS活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构lAng-(1-12)：损伤机体的压力反射敏感性lACE2:抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264;224236Wodzimierz Buczko,Are the endothelial mechanism

6、s of ACE-Is already establishedM.Flores-Munoz，J Physiol 589.4(2011)pp 939951Amy C.Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H763-H771,2010.urr Opin Nephrol Hypertens.2011 Jan;20(1):62-8.JiuChang Zhong,Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy,Myocardial Fibrosis,and Cardiac Dysfu

7、nctionRoland E Schmieder，Lancet 2007;369:120819l在氨基肽酶A的作用下，Ang II1-8转化为AngIII2-8l作用机理和Ang II1-8相似，均作用于AT1R和AT2R；l主要在AT1R相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放；l代谢清除率是Ang II1-8的5倍，因此在经典RAS中，仍是Ang II1-8起着主导的作用。F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.l在氨基肽酶M的作用下，AngIII2-8转化为AngIV3-8l受体为胰岛素调控氨基肽酶受体（IRAP）l通过IRAP引起肾血管舒张，

8、肥大，NF-kB的激活，增加PAI-1、MCP-1、白介素6和肿瘤坏死因子的表达l调节心肌纤维、内皮细胞和血管平滑肌的细胞生长F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.lAng-(1-7)有三种底物来源：Ang I 1-10，Ang II1-8，Ang I 1-9lAng-(1-7)和Ang II1-8的调节作用相反lAng-(1-7)能调节NO，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.Robson A.S.Santos，Angiotensin-(17)and the renin

9、angiotensin system，2007磷酸肌醇蛋白激酶1丝裂原活化蛋白激酶Robson A.S.Santos，Angiotensin-(17)and the reninangiotensin system，2007血管舒张血管舒张内皮功能内皮功能增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成抗心律失常抗心律失常血管收缩血管收缩内皮功能紊乱内皮功能紊乱增殖增殖肥厚肥厚纤维化纤维化血栓形成血栓形成心律失常心律失常左心室壁纤维化DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮乙酸脱氧皮质甾酮Justin L.Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H2417H2423,2

10、006ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA模拟手术组DOCA组DOCA+Ang1-7组10610410210010098Ang-(1-7)明显提高NOS的活性P0.05Mara A.Costa,Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H1205-H1211,2010.Ang-(1-7)明显提高eNOS的磷酸化P0.05eNOS磷酸化（与基线相比的百分数）250200150100500BasalANG-(1-7)*NOS的活性pmol/g tissue.min*#3002001000ControlANG-(1-7)ANG-(1-7)+MasantagANG

11、-(1-7)+AT1antagANG-(1-7)+AT2antag周围血管壁纤维化Justin L.Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H2417H2423,2006模拟手术组DOCA组DOCA+Ang1-7组5004003002001000ShamDOCADOCA+ANG-(1-7)DOCAl研究发现Ang-(1-9)不仅仅作为生成Ang-(1-7)的前体，它有着独立的心血管作用Ang-(1-9)能竞争性地抑制ACE；增加花生四烯酸和NO的释放；鼠血浆和肾脏中的Ang-(1-9)只在给予ACEI后才会产生，因此推测Ang-(1-9)在ACEI作

12、用途径中起着一定的作用。Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的肥厚且作用途径独立于Ang-(1-7).Wodzimierz Buczko,Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already establishedM.Flores-Munoz，J Physiol 589.4(2011)pp 939951Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明显地改善Ang II1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗剂，能明显削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用M.Flores-Munoz，J Physiol 589.4(2011)pp 9

13、39951*相比对照组P0.001,#相比AngII组P0.001PD123，319 100nMPD123，319 500nMPD123，319 MPD123，319l一种羧肽酶，催化生成Ang-(1-9)和 Ang-(1-7)l广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑l在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用lACEI及ARB能上调鼠肾皮质和心肌中ACE2的表达，并且能增加ACE2的活性F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.Ang II1-8导致的心肌损伤中，ACE2水平下降抑制ACE2后，纤维化程度加重*P0.05 vs vehicle组J

14、iuChang Zhong,Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy,Myocardial Fibrosis,and Cardiac DysfunctionWT+Ang IIACE2KO+Ang IIACE2 蛋白(R.E.)0.30WT*0.60.91.2去除ACE2基因WTVehicleAng IIAngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8Ang1-12肾素肾素/前肾素前肾素Ang1-7Ang1-9ACE2血管收缩血管舒张肾动脉血管纤维化心肌肥厚心肌细胞增殖心衰治疗心衰治疗

15、ACEI与与ARB孰优孰劣孰优孰劣l减少AngII1-8的 生成，抑制AngII1-8的作用从而抑制AngII1-8引起的超氧化、炎症细胞的粘附，纤维化等；l作用于缓激肽系统ACEI抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽B2受体，促进NO的释放，升高PGI2及tPA；ACEI直接作用于B1受体，激活iNOS，持续释放NO 与相应对照组比 P0.01Yamada K.et al.Hypertension.1998;32:496-502.对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组050100150200 SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(无肾素)血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL)Mara

16、Paz Ocaranza，Enalapril Attenuates Downregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in the Late Phase of Ventricular Dysfunction in Myocardial Infarcted Rat&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MI（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MIACE2ACE2左心室中ACE2活性（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）Matsumoto T et al.J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.PAI-1-1升高显著增加缺血性心脏病患者升高显著增加缺血性心脏病患者心梗发生风险心梗发生风险心梗风险心梗风险PAI-1水平心梗发生风险P值5.8g/L1.005.9-7.9g/L1.25(0.50,3.13)8.0-13.5g/L2.37(0.98,5