单基因高血压.ppt

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1、难治性高血压难治性高血压-基因诊断与病因治疗基因诊断与病因治疗 临床工作中，我们常常遇到这样的临床问题：临床工作中，我们常常遇到这样的临床问题：用了很多降压药，患者血压始终不达标，我们的老师，上用了很多降压药，患者血压始终不达标，我们的老师，上级大夫，会议演讲者，都在不厌其烦的教我们如何配伍，级大夫，会议演讲者，都在不厌其烦的教我们如何配伍，如何选择与调整药物的技艺，但有时，仍不得要领，事半如何选择与调整药物的技艺，但有时，仍不得要领，事半功倍！功倍！我国有高血压患者我国有高血压患者2.2亿，亿，10%隐蔽性高血压（隐蔽性高血压（9.6亿成年亿成年人），接近人），接近1亿；亿；2000万万-4

2、000万继发性高血压患者，如果万继发性高血压患者，如果我们不找出他们的原因，针对病因治疗，我们可能会持续我们不找出他们的原因，针对病因治疗，我们可能会持续不得要领，继续费力不讨好，患者着急，医生心慌！不得要领，继续费力不讨好，患者着急，医生心慌！难治（顽固）性高血压难治（顽固）性高血压 难治性高血压难治性高血压定义：定义：除外近期确诊的高血压、未除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，接受治疗的高血压，3 3个降压药个降压药(包括一个利尿包括一个利尿剂剂)，有效剂量、足时，有效剂量、足时（4-84-8周周?半年，半年，1 1年）年）后，后，血压仍血压仍140/90140/90毫米汞柱毫米汞柱

3、,或糖尿病、肾病患者仍或糖尿病、肾病患者仍高于高于130/80130/80毫米汞柱。毫米汞柱。近来有人认为：近来有人认为：4 4个降压药，血压不达标，可以个降压药，血压不达标，可以诊断为难治性高血压。诊断为难治性高血压。？难治性高血压占高血压难治性高血压占高血压10%-12%10%-12%：20002000万万-3000-3000万万在难治性高血压当中，继发性高血压在难治性高血压当中，继发性高血压比我们想象的比我们想象的多多 三甲医院三甲医院44294429例难治性高血压中例难治性高血压中10%10%为继发性高血为继发性高血压，压，6060岁以上的难治性高血压患者中岁以上的难治性高血压患者中1

4、7%17%为继发性为继发性高血压高血压（Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:609Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:609）一般估计：继发性高血压一般估计：继发性高血压占高血压的比占高血压的比率率6%-20%6%-20%高血压的遗传度：高血压的遗传度：40%-60%40%-60%，中国盐敏感高血压中国盐敏感高血压58.7%58.7%；其中隐藏着导致盐敏感高血压基因变异的贡献？其中隐藏着导致盐敏感高血压基因变异的贡献？继发性高血压继发性高血压10%10%？30003000万万原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增

5、多症10001000万万-2000-2000万（万（5%-10%5%-10%为家为家族性）：族性）：嗜铬细胞瘤（占嗜铬细胞瘤（占0.2%0.2%高血压，至少高血压，至少4040万；万；30%-40%30%-40%与基因突变有关，与基因突变有关，1212万万-16-16万）万）309 例例16-30岁（平均岁（平均24.05.2岁）青年难治性高血岁）青年难治性高血压住院（压住院（2002-2008年）患者病因分析年）患者病因分析 青年顽固性高血压有青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率比率 原发性高血压原发性高血压 185例例 59.

6、9%继发性高血压占继发性高血压占 124例例 40.1%肾动脉性高血压肾动脉性高血压 88例例 28.5%主动脉缩窄主动脉缩窄 13例例 4.2%原醛原醛 9例例 2.9%肾实质高血压肾实质高血压 5例例 1.6%Liddle 综合征综合征 3例例 1.0%其他原因其他原因 3例例 1.0%未分类未分类 3例例 1.0%其他原因：其他原因：1例白大衣高血压，例白大衣高血压，1例柯兴氏，例柯兴氏，1例肾素瘤例肾素瘤 吴燕，惠汝太等，未发表资料，吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010 高血压高血压-复杂原因（复杂原因（8-78-7）单基因高血压是继发性高血压重要病因之一单基因高血压是继发性高血压重要

7、病因之一 单基因突变导致的高血压：单基因突变导致的高血压：2222个（个（2525）致病基因）致病基因 嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤：1010个（个（1313个，个，2012,72012,7月）月）盐敏感高血压：盐敏感高血压：1212个个 目前找到的目前找到的2222个高血压致病基因个高血压致病基因 主要在肾与肾上腺表达主要在肾与肾上腺表达目前多数单基因高血压：肾离子通道，肾上腺。目前多数单基因高血压：肾离子通道，肾上腺。腹腔动脉腹腔动脉肠系膜上动脉肠系膜上动脉（1 1）盐皮质类固醇受体（）盐皮质类固醇受体（MRMR）基因，怀孕加重高血压，）基因，怀孕加重高血压，（2 2）糖皮质素抵抗（糖皮质素受体

8、，广泛分布）糖皮质素抵抗（糖皮质素受体，广泛分布），（3）ENaC（Liddle氏综合征氏综合征），（），（4）WNK4,1（Gordon氏综合征氏综合征），），WNK4基因编 码丝氨酸-苏氨酸激酶，在远端肾单位表达 5)AME5)AME（1 1）（3 3）（4）第第一一组疾病：组疾病：肾小管肾小管5)AME5)AME第一组疾病临床特点第一组疾病临床特点1.难治性高血压难治性高血压2.低血钾（低血钾（Liddle，MR突变）突变）或高血钾（或高血钾（Gordon）3.血醛固酮不高血醛固酮不高4.醛固酮受体拮抗剂无效（醛固酮受体拮抗剂无效（Liddle），或使血压恶化），或使血压恶化（MR突变）

9、突变）妊娠加重的高血压妊娠加重的高血压 常染色体显性遗传。诊断名称不太合适，此病不限于女性;有报告先症者15-岁男性。病因：盐皮质类固醇受体（MR）激活型突变，Na重吸收增加。MR激活型突变导致的高血压可见于非怀孕者，但是，怀孕会加重。因为突变MR受体对非盐皮质类固醇敏感，如孕酮，螺内酯也能激活突变受体。妊娠高血压妊娠高血压 Gestational hypertension Pregnancy-induced hypertension 比较合适的名称比较合适的名称 2-3%孕妇有高血压，妊娠高血压分为孕妇有高血压，妊娠高血压分为4 4类类（National High Blood Pressur

10、e Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy）：）：（1 1）慢性高血压）慢性高血压 （2 2）先兆子痫）先兆子痫-子痫子痫 （3 3）先兆子痫合并慢性高血压）先兆子痫合并慢性高血压 （4 4）妊娠高血压）妊娠高血压 妊娠高血压定义妊娠高血压定义 1 1）正常血压妇女，在怀孕）正常血压妇女，在怀孕2020周时，两次血压测量，两周时，两次血压测量，两 次测量间隔至少次测量间隔至少6 6小时，小时，SBPSBP140 mmHg 140 mmHg 及及/或或 DBPDBP 90 mmHg 90 mmHg，2

11、 2）但没有蛋白尿；）但没有蛋白尿；3 3）产后）产后1212周之内血压恢复正常。周之内血压恢复正常。严重高血压严重高血压：SBP160 mmHg 及/或 DBP110 mmHg 且持续至少6小时。慢性高血压：慢性高血压：在怀孕在怀孕2020周之前，高血压已存在。周之前，高血压已存在。产后，产后，高血压仍持续，且持续高血压仍持续，且持续12 12 周，为慢性高血压周，为慢性高血压 先兆子痫：先兆子痫：高血压与蛋白尿（高血压与蛋白尿（300mg 蛋白/24-小时尿）5%妊娠,10%首次孕妇，20-25%有慢性高血压的孕妇子痫子痫：孕妇孕妇+高血压高血压+蛋白尿蛋白尿+强直阵挛性发作强直阵挛性发作

12、HELLP HELLP 综合征综合征：溶血性贫血，肝酶升高，血小板减少溶血性贫血，肝酶升高，血小板减少 hemolytic anemia,elevated liver enzymes and low platelet count妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝20082008年，加拿大妇产科学会（年，加拿大妇产科学会（Society of Obstetricians and Society of Obstetricians and Gynecologists of CanadaGynecologists of Canada，SOGC)SOGC)发布指南，把妊娠高血压简分为发布指南，把妊娠高血压简分

13、为两类：既往已存在的高血压，妊娠高血压两类：既往已存在的高血压，妊娠高血压。盐皮质类固醇受体(MR,MLR,MCR),也叫醛固酮受体或NR3C2 NR3C2（nuclear receptor subfamily 3,group C,nuclear receptor subfamily 3,group C,member 2member 2)，是核受体家族成员，对盐皮质类固醇与糖皮质类固醇亲和力相同，与皮质酮无亲和力。编码基因：NR3C2，位于4q31.1-31.2 表达谱：很多组织表达MR：肾,结肠,心脏,中枢神经系统(海马),褐色脂肪组织，汗腺。功能：上皮MR表达激活，诱导调节水钠的蛋白表达（

14、主要是ENaC,Na+/K+泵,血清与糖皮质类固醇诱导的激酶SGK1），导致钠重吸收，细胞外容量增加，血压升高，丢钾（维持体内盐平衡）褐色脂肪：褐色脂肪：成年人体内褐色脂肪的重量一般都低于体重的2%。褐色脂肪组织的外观呈褐色，细胞内含有大量的细胞内含有大量的脂肪小滴及高浓度的线粒体脂肪小滴及高浓度的线粒体，细胞间含有丰富的毛细血管和大量的交感神经纤维末梢，组成了一个完整的产热系统。目前认为，褐色脂肪组织的功能类似一个“产热器”，它主要通过细胞内脂肪酸的非耦联氧化磷酸化分解产热，当机体进食或遇寒冷刺激时大量产热。白色脂肪白色脂肪：新鮮活體狀態呈白色，脂肪細胞內儲存單一新鮮活體狀態呈白色，脂肪細胞

15、內儲存單一之大型油滴，細胞核呈扁形與細胞質及其他胞器被油滴之大型油滴，細胞核呈扁形與細胞質及其他胞器被油滴推擠至細胞膜內薄薄之一圈。白色脂肪組織之運作可受推擠至細胞膜內薄薄之一圈。白色脂肪組織之運作可受神經與內分泌系統之調控，以調節其釋出或儲存脂肪酸神經與內分泌系統之調控，以調節其釋出或儲存脂肪酸,甘油之速率與方向甘油之速率與方向醛固酮激活醛固酮激活(MR)导致其与伴侣分导致其与伴侣分子（子（chaperones）解离，转移到核，解离，转移到核，结合到靶基因调结合到靶基因调控区控区-激素反应成激素反应成分（分（HRC）,激活激活靶基因表达。靶基因表达。Na重吸收增加重吸收增加:1）Na+/K+

16、-ATPase，2）SGK1（早期诱（早期诱导血清导血清/糖类固醇糖类固醇调节的激酶调节的激酶-1），），解除抑制（对上解除抑制（对上皮钠通道表达与皮钠通道表达与活性的抑制）活性的抑制）3）醛固酮通过）醛固酮通过EGFR激发炎症反应，激发炎症反应，促纤维分子表达。促纤维分子表达。Nature Reviews Drug Discovery 7,936-953(November 2008)为何盐皮质激素受体活性突变会导致妊娠加重的高血压？为何盐皮质激素受体活性突变会导致妊娠加重的高血压？为常染色体显性遗传疾病，2000年Geller等首次报盐皮质激素受体的配体结合域发生突变，第810位丝氨酸被亮氨酸取代(S810L)，使受体的第第5 5螺螺旋和第旋和第3 3螺旋间发生分子螺旋间发生分子交互作用，构象发交互作用，构象发生改变，导致该突变受体生改变，导致该突变受体在无配体结合时也处于半在无配体结合时也处于半激活状态激活状态(活性增加活性增加25%25%左左右右)。A missense mutation at codon 810(Ser-Leu)of the mineralocorticoid