第八章 甾体激素生产工艺.ppt

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1、2023-11-171第八章第八章 甾体激素生产工艺甾体激素生产工艺 8.1 概述概述 8.2 氢化可的松生产工艺氢化可的松生产工艺2023-11-1728.1 概述概述 甾体类药物的结构与临床应用甾体类药物的结构与临床应用 甾体化合物的生产工艺路线研究甾体化合物的生产工艺路线研究2023-11-173甾体类药物的结构与临床应用甾体类药物的结构与临床应用 甾体化合物又称类甾体化合物又称类固醇，是一类含有固醇，是一类含有环戊烷多氢菲核环戊烷多氢菲核的的化合物，结构通式化合物，结构通式如右图所示。如右图所示。三个六元环和一个五元环组成，分别成为A、B、C、D环。2023-11-174甾体类药物的结

2、构与临床应用甾体类药物的结构与临床应用 甾体化合物广泛存在于动植物组织或某些甾体化合物广泛存在于动植物组织或某些微生物的细胞中，比较常见的甾体化合物微生物的细胞中，比较常见的甾体化合物有：有：动物动物组织中：组织中：胆固醇胆固醇、胆酸、脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、皮质醇和皮质酮等肾上腺皮质激素，性激皮质醇和皮质酮等肾上腺皮质激素，性激素（雄酮、孕酮和雌二醇）素（雄酮、孕酮和雌二醇）植物植物组织中：组织中：薯蓣皂素薯蓣皂素、豆葫醇等、豆葫醇等酵母酵母细胞中：麦角固醇等。细胞中：麦角固醇等。2023-11-175 甾体激素药物主要分为三大类：甾体激素药物主要分为三大类：肾上腺皮质激素：可的松、氢化可

3、的松等肾上腺皮质激素：可的松、氢化可的松等性激素：孕酮、雌酮、睾丸酮等性激素：孕酮、雌酮、睾丸酮等蛋白同化激素：蛋白同化激素：17-甲基去氢睾丸素、苯甲基去氢睾丸素、苯丙酸诺龙等丙酸诺龙等甾体类药物的结构与临床应用甾体类药物的结构与临床应用抗炎、解毒、抗过敏，治疗胶原性疾病等性机能不全所致疾病、雄性器官衰退和妇科疾病促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化、恢复和增强体力。2023-11-176甾体化合物的生产工艺路线研究甾体化合物的生产工艺路线研究 化学合成与微生物转化相结合化学合成与微生物转化相结合天然结构的甾体化合物活性极低，必须对天然结构的甾体化合物活性极低，必须对其进行结构改造。其进行结构改造

4、。化学合成反应步骤多，收率极低，无法进化学合成反应步骤多，收率极低，无法进行工业化生产。行工业化生产。利用微生物的酶催化作用，可使有机化合利用微生物的酶催化作用，可使有机化合物某一特定部位（或基团）转变为结构上物某一特定部位（或基团）转变为结构上相类似的另一种化合物。相类似的另一种化合物。2023-11-177胆固醇胆固醇的作用：（1）形成胆酸（2）构成细胞膜（3）合成激素 胆固醇的危害：血中胆固醇过高会引起动脉硬化和心脏病。胆固醇的结构2023-11-178薯蓣皂素薯蓣皂素 有“激素之母”之称。我国主要以黄姜为原料提取2023-11-1798.2 8.2 氢化可的松的生产工艺氢化可的松的生产

5、工艺 典型化学制药工艺典型化学制药工艺 氢化可的松氢化可的松8.2.1 简介8.2.2 生产工艺2023-11-1710简介简介 氢化可的松氢化可的松又名皮质醇，化学名：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11，17，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）2023-11-1711性质 氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点217220，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）简介简介 氢化可的松氢化可的松2023-11-1712药

6、理性质 糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。简介简介 氢化可的松氢化可的松2023-11-1713临床用途 1.抗炎作用 2.免疫抑制作用 3.抗毒素作用 4.抗休克作用 5.血液与造血系统作用 6.中枢神经系统作用简介简介 氢化可的松氢化可的松2023-11-1714不良反应 1.医源性肾上腺皮质功能亢进 2.诱发或加重感染 3.刺激胃酸或胃蛋白酶分泌 4.诱发胰腺炎或脂肪肝 5.反跳现象简介简介 氢化可的松氢化可的松2023-11-1715制备 环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全

7、合成可的松需要经30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值。从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。氢化可的松氢化可的松2023-11-1716生产工艺路线生产工艺路线 以薯蓣皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16-17-环氧黄酮、17-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制取氢化可的松。氢化可的松氢化可的松2023-11-1717生产工艺路线生产工艺路线 1.5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 2.16-17-环氧黄体酮的制备 3.17-羟基黄体酮的制备 4.4-孕甾烯-17，21-二醇-3，20-二酮的制备 5.氢

8、化可的松的制备 氢化可的松氢化可的松2023-11-1718薯芋皂素双烯醇酮醋酸酯孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备氧化开环反应加压消除开环反应水解-1,4-消除反应薯蓣皂素氢化可的松氢化可的松2023-11-1719 将薯蓣皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195200，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在6070保温反应20min，加热到9095，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇

9、酮醋酸酯精品。工 艺氢化可的松氢化可的松氢化可的松氢化可的松2023-11-1720双烯醇酮醋酸酯环氧化物16,17-环氧黄体酮的制备环氧化反应工艺工艺环氧黄体酮环氧黄体酮工艺工艺2023-11-1721环氧黄体酮Oppenauer 氧化反应工艺工艺环氧黄体酮环氧黄体酮2023-11-1722 加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下滴加20%氢氧化钠液，30反应，降温到222，慢慢加入过氧化氢，控制温度30以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔点在184以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 78，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化

10、钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。工 艺工艺工艺环氧黄体酮环氧黄体酮2023-11-1723 1)过氧化氢的控制(30)2)环氧化反应在碱性介质中进行 3)Oppenauer 反应在无水条件下进行反应条件工艺工艺环氧黄体酮环氧黄体酮2023-11-1724环氧黄体酮16-溴-17羟基黄体酮17-羟基黄体酮17-羟基黄体酮的制备开环反应氢解除溴工艺工艺羟化黄体酮羟化黄体酮羟化黄体酮羟化黄体酮工艺工艺羟化黄体酮羟化黄体酮工艺工艺羟化黄体酮羟化黄体酮2023-11-1725 将氢溴酸预冷到15，加入环氧黄体酮，温度不超过2426，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置过滤，得

11、16-溴-17羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于3436滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到6568保温15min，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17-羟基黄体酮。工 艺工艺工艺羟化黄体酮羟化黄体酮2023-11-1726 1)氢溴酸的控制(0.5%),防止C-4双键加成反应 2)镍的活性控制 3)氢溴酸对镍是毒化剂反应条件工艺工艺羟化黄体酮羟化黄体酮2023-11-172717-羟基黄体酮17-羟基-21-碘黄体酮醋酸化合物S孕甾烯17,21-二醇-3,20-二酮的制备碘代反应酯化反应工艺工艺孕甾烯二酮孕甾烯二酮

12、17-羟基黄体酮17-羟基-21-碘黄体酮孕甾烯二酮孕甾烯二酮工艺工艺孕甾烯二酮孕甾烯二酮工艺工艺孕甾烯二酮孕甾烯二酮工艺工艺孕甾烯二酮孕甾烯二酮工艺工艺2023-11-1728 加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17-羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙-甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐，保持02，完毕，继续保温搅拌反应1.5h。加入预冷至-10氯化铵溶液，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17-羟基-21-碘黄体酮。加入DMF总量的3/4，使其溶解，降温到10，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到90，再保温反应0.5h，冷却到-10，过滤，用水洗涤

13、，干燥得醋酸化合物S。工 艺孕甾烯二酮孕甾烯二酮工艺工艺2023-11-1729 1)氢氧化钙是催化剂,但粘稠,因此用氧化钙 2)碘化物遇热易分解,因此逐步升温反应条件孕甾烯二酮孕甾烯二酮工艺工艺2023-11-1730氢化可的松醋酸化合物S氢化可的松的制备氢化可的松氢化可的松工艺工艺氢化可的松氢化可的松工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-11-1731 1）将梨头霉菌在无菌条件下培养，2）将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐，搅拌，用氢氧化钠调pH到5.76.3，加入0.3%的豆油。在120灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到2728，工 艺工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-1

14、1-1732 3）通入梨头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵2832 h。用氢氧化钠调pH到5.56.0，投入醋酸化合物S乙醇液，调整好通氢量，氧化814h，再投入醋酸化合物S乙醇液，氧化40 h，到达终点后，滤除菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至010，过滤、干燥得氢化可的松粗品。工 艺工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-11-1733 4）将粗品加入1618倍8%的甲醇-二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至05，过滤、干燥得氢化可的松。工 艺工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-11-1734 梨头霉菌发酵的控制 该工序影响因素较多：pH值控制，

15、培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。反应条件工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-11-1735表氢可的松工艺工艺氢化可的松氢化可的松醋酸可的松醋酸可的松氢化可的松氢化可的松工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-11-1736表氢化可的松转化为醋酸可的松表氢化可的松转化为醋酸可的松 该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为C21羟基羟基C11羟基羟基C17羟基羟基，所以在氧化，所以在氧化C11羟基时必须先将羟基时必须先将C21位羟基保护起来，位羟基保护起来，有效的办法为有效的办法为乙酰化乙酰化，然后再用铬酐、醋，然后再用铬酐、醋酸选择性氧化。酸选择性氧化。工艺工艺氢化可的松氢化可的松2023-11-1737 主要为含铬废水的处理（Cr,Cr2+,Cr3+,Cr6+）氧化还原法活性炭吸附法反渗透法离子交换法工艺工艺氢化可的松氢化可的松三废处理