恶性肿瘤的分子靶向治疗.ppt

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1、肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapy一、肿瘤治疗发展趋势肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）Dr.Nevin Murray分

2、子靶向治疗概念（Molecular Targeted Therapy）分子靶向治疗（Molecular Targeted Therapy）肿瘤靶向治疗的典型靶点 KK 酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：

3、诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific ligands known

4、Her-2 like ligands靶向治疗的主要方式理想的靶向治疗候选药分子靶向药物的特点分子靶向治疗的靶点肿瘤内科治疗的靶点n传统靶点nDNA本身 烷化剂nDNA合成的前体抗代谢物n细胞分类 多数植物油 微管蛋白紫杉类n内分泌激素类nERPR受体三苯氧胺、依昔美坦n芳香化酶来曲唑、瑞宁得n新靶点n酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼n新生血管VEGFn小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度n单克隆抗体 贝伐单抗n调控基因 曲妥珠单抗nEGF受体n小分子化合物 吉非替尼、厄罗替尼n单克隆抗体 西妥昔单抗、尼莫珠单抗n表面受体 利妥昔单抗n疫

5、苗HBV、HPV疫苗，EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)nGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)nErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯)nSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，索坦)nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体(MAbs)nCetuximab(C一225，西妥昔单抗)nNimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂nTKIsnSorafinib(索拉非尼，多吉美)nSutentinib(Sutent，舒尼替尼)

6、nZactima(Vandetanib，凡德他尼)n单克隆抗体nBevacizumab(Avastin，贝发单抗)n血管内皮抑素n恩度(Endostar)n中药成分n参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。nImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbituxn 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯分子靶向药物的分类酪氨酸激酶抑制剂：n Iressa Tarcevan2、抗EGFR的单抗：Erbituxn3、抗HER-2单抗：Herceptinn4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:

7、Glivecn5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastinn6、抗CD20激酶抑制剂：Mebtheran7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541n8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779n9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomibn10、其他三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n单独应用或是联合应用n特定人群的选择n疗效评价单独应用或是联合应用n在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单

8、克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择n靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点，：采用Westernblot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平；采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；采用Southern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。n分子标准和临床标准：乳腺癌中HER一2状态即IHC检测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC检测CD117阳性成为伊马替尼治疗的分子标准。另有研究显示，在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRAS

9、基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为KRAS野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。3 疗效评价n生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既往的评价标准如WHO评价标准或RECIST评价标准)基本都在10左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是QOL优于细胞毒药物。n稳定率：稳定率(CR+PR+SD)。n功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，PETCT最常用测定方法为标

10、准摄取值(SUV)法，许多研究证实，SUV值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后SUV值下降表示I隘床有效。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这3个分子水平对肿瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CT的SUV值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管灌注减少，QOL较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。n生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”;n靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物。n生物化疗

11、中靶向治疗逆转化疗耐药;n抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细 胞对化疗药物产生耐药 如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。靶向治疗的疗效预测n个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗 敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。K-ras-西妥昔单抗,Her-2-曲妥珠单抗，CD117-依马替尼，EGFR突变-吉非替尼、厄罗替尼等。生物化疗的疗效评价n功能影像学在肿瘤疗效评价n肿瘤的体积在传统的CT或MRI评价上有增大的表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表现出来。在

12、生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相关。所以，功能影像学如PETCT用于肿瘤疗效的评价逐渐进入临床研究。免疫治疗与化疗n免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。四、常用的分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂n抗EGFR的单抗n抗HER-2的单抗nBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂n血管内皮生长因子受体抑制剂n抗CD20的单抗n泛素-蛋白酶体抑制剂通用名与商品名厂商、上市时间及地点结 构靶点及靶点检测主要作用机制适 应 证用 法与化疗合

13、用主要副作用小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Scr2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体-配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。抗EGFR的单抗（Erbitux）酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的激活。n临床疗效：适用于转移性大肠癌。n1、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。n2、伊立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率 10.8%,肿瘤进展延迟1.5

14、个月。n副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗HER-2单抗（Herceptin）Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂（Glivec)血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin)抗CD20的单抗(Mebthera)泛素-蛋白体酶抑制剂（Bortezomib）分子靶向药物与非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂n 吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa）n厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774,商品名 Tarceva）nEGFR家族单克隆抗体n Cetuximab（IMC-C225,Erbitux)n Transtuzumab（商品名Herceptin,赫赛汀）分子靶向药物与非小

15、细胞肺癌分子靶向药物与非小细胞肺癌1、EGFR家族抑制剂EGFR在人类癌症中所扮演的角色人类肿瘤的EGFR表达情况 EGFR总结 EGFR 突变发现的意义吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,Iressa）酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK）n2002年6月率先在日本上市n2003年5月获美国FDA批准上市n2005年2月26日正式在我国上市n目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLCn吉非替尼剂量为225700mg/d均可 抑制EGFR-TKErlotinib(OSI-774,Tarceva)Erlotinib(OSI-774,Tarceva)2、EGFR家族单克隆抗体Cetuxim

16、ab(IMC-C225,Erbitux)Transtumab(Herceptin,赫赛汀）Transtumab(Herceptin,赫赛汀）抗血管生成药物肿瘤血管生成理论肿瘤新生血管形成4.4.血管新生血管新生1.1.促血管生成因子促血管生成因子3.3.内皮细胞增生迁移内皮细胞增生迁移2.2.对细胞外基质产生对细胞外基质产生蛋白降解作用蛋白降解作用毛细血管出芽毛细血管出芽新生血管生成参与肿瘤形成、生长、转移的全程Adapted from Poon RT,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶变前期恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态明显的转移明显的转移(肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)肿瘤新生血管特点新生血管对肿瘤的作用 基质金属蛋白酶抑制剂VEGF抑制剂酪氨酸激酶，