药品生产智能制造技术现场检查手册.docx

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1、药品生产智能制造技术现场检查手册2023年10月刖三本手册由河北省药品监督管理局发起并组织编写。本手册由北京市药品监督管理局、天津市药品监督管理局、河北省药品监督管理局联合发布实施。一、目的4二、适用范围4三、法规依据54四、智能制造技术在制药生产企业中的发展及应用概况（一）智能制造技术在制药生产企业中的发展至（二）智能制造技术在制药生产企业中的应用76（三）智能制造技术在制药生产企业中的配置87五、生产现场通用检查要点108（一）基本原则108（二）机构与人员119（三）计算机化系统生命周期管理12将（四）数据生命周期管理1344（五）计算机化系统供应商管理15（六）计算机化系统风险管理15

2、（七）计算机化系统确认与验证管理1744（八）计算机化系统运维管理21（九）电子记录和电子签名2722（十）电子表格的验证2924（十一）过程分析技术（PAT）的应用3025六、智能制造系统应用介绍和检查要点（一）企业资源管理系统SAP/ERP系统3125（二）生产执行系统MES3327（三）仓库管理系统WMS29（四）实验室信息管理系统LIMS37M（五）质量管理系统QMS38（六）设备管理系统EAM32（七）培训管理系统TMS33（八）文档管理系统DMS404（九）数据采集及监视控制系统SCADA4134（十）分布式控制系统DCS415（十一）楼宇管理系统BMS425（十二）环境管理系统E

3、MS43%七、术语43八、缩略语447一、目的为指导检查员对应用智能制造技术的药品生产企业开展生产现场检查，评价相关生产企业的生产现场的合规性，保障在应用智能制造技术下药品生产工艺过程稳定可控、产品质量安全有效，依据药品管理法及相关法规，特制定本检查手册，作为应用智能制造技术生产现场检查的基础性指导文件。二、适用范围本手册适用的智能制造技术，是指药品生产企业利用计算机化系统,全部或部分代替人工，实现药品生产质量管理过程中涉及的采购、产品设计、生产计划、制造装配、质量保证、药品储存运输和市场销售等环节的操作和管理。本手册适用于北京市、天津市、河北省内应用智能制造技术的药品生产企业的GMP检查，包

4、括智能制造技术涉及的计算机化系统生命周期管理、计算机化系统验证、数据可靠性管理等。本手册是基于目前的认知和科技水平起草，并不限制采用新技术和新方法。持有人和药品生产企业可以采用经过验证的替代方法，达到药品生产质量管理规范的相应要求。三、法规依据本手册依据制药工业现状，国家有关法律、法规、规章及规范性文件，以及信息技术应用情况编写，同时借鉴了国外部分法规、指南的要求。当以下相关编写依据发生变化时，要以执行的最新版为标准。随着药品监管政策的调整和智能制造技术的更新换代，应对本手册重新研究修订，以确保持续符合要求。1 .中华人民共和国药品管理法2 .中华人民共和国疫苗管理法3 .中华人民共和国电子签

5、名法4 .中华人民共和国药品管理法实施条例5 .中华人民共和国药典6 .药品注册管理办法7 .药品生产监督管理办法8 .药品生产质量管理规范及其附录9 .药品注册核查管理规定10 .药品记录与数据管理要求11 .疫苗生产检验电子化记录技术指南12 .疫苗储存和运输管理规范13 .生物制品批签发管理办法14 .药品不良反应报告和监测管理办法15 .药品GMP指南第2版厂房设施与设备16 .ISPEGAMP5第二版良好自动化生产实践指南17 .欧盟附录11计算机处理系统18 .FDAcGMPpart11电子记录和电子签名19 .WHO验证指南-附录5计算机化系统验证20 .PIC/S附录11计算机

6、系统四、智能制造技术在制药生产企业中的发展及应用概况智能制造是借助装备载体和新技术（大数据、物联网、云计算、人工智能与机器学习、数字李生等），使用计算机化系统从多个维度重塑企业研发、生产、供货、销售、使用等环节的管理创新。（一）智能制造技术在制药生产企业中的发展首先从单台设备自动化和产品智能化入手，紧扣关键工序智能化、关键岗位机器人替代、实现生产效率和产品效能的提升。随着技术的成熟和造价的降低，推动了工业机器人、机械手臂等智能设备的广泛应用，从而实现人、设备、环境与物料之间的互联互通和综合管理（如仓库管理系统WMS、生产执行系统MES使用），实现智能制造过程中的质量信息采集（如生产执行系统ME

7、S,实验室信息管理系统LIMS,质量管理系统QMS使用）和质量追溯（如药品追溯码系统使用），从生产现场无人，到生产过程无人.最后，借助信息传递，在企业和供应链之间，对从订单下达到产品完成的整个生产过程进行优化管理，以双向交互的形式，使计划、生产、资源三者密切配合，减少企业内部的无附加值活动。（一）智能制造技术在制药生产企业中的应用人员操作规范化是防止出现混淆和差错的根本。为了保证药品质量和患者用药安全，尽量减少和取代人工干预的实现路径，是提高智能制造水平，实现制药生产过程的自动化、信息化、智能化。一是运用物联网、射频识别（RFlD）、AGV小车等智能物流技术，建立覆盖物料流转全过程的智能物流系

8、统、全过程追溯的物料管理系统，防止物料的差错、混淆及交叉污染；二是通过信息化工作流驱动生产过程管理控制，电子化的人员操作指导，做到SoP与批记录同步，工艺、质量实时数据同步,实现生产过程合规操作，减少操作错误；三是通过信息化与自动化系统及设备集成，保证设备处于正确的状态下，进行正确的操作，对过程参数进行真实准确记录，保证设备合规性运行。制药工业逐步推进智能制造技术，涉及常用的计算机化系统包括：企业资源管理系统SAP、ERP生产执行系统MES仓库管理系统WMS实验室信息管理系统LlMS质量管理系统QMS设备管理系统EAM培训管理系统TMS文档管理系统DMS药品追溯码系统SSR数据采集及监视控制系

9、统SCADA楼宇管理系统BMS环境管理系统EMS分布式控制系统DCS典型的系统交互如下：（三）智能制造技术在制药生产企业中的配置智能制造离不开计算机化系统的参与，计算机化系统由一系列硬件和软件组成。1.计算机化系统硬件计算机化系统硬件通常分为两类，第一类为标准的硬件组件，第二类为定制构件的硬件组件。2.计算机化系统软件计算机化系统软件通常分为四类，第一类（类别1）为基础设施软件、工具和IT服务，第二类（类别3）为标准系统组件，第三类（类别4）为可配置的组件，第四类（类别5）为定制应用程序和组件。类别1软件包括：（1）既定的或公开的分层软件。应用程序的开发是为了在这种软件的控制下运行。这包括操作

10、系统、数据库管理器、编程语言。中间件、梯形逻辑解释器、统计编辑工具和电子表格软件包（不包括使用这些软件包开发的商业应用）。（2）基础设施软件工具。这包括诸如网络监控软件、批量作业调度工具、安全软件、防病毒和配置管理工具。（3）支持计算机化系统生命周期活动和IT及基础设施流程的软件、系统和工具。类别3软件包括：用于商业目的的现成组件。既包括那些不能被配置成符合业务流程的组件，也包括那些使用工厂提供的值或范围提供有限配置的组件。类别4软件包括：可配置的软件组件。类别5软件包括：定制应用和组件。软件类别的确定应包含在风险评估中，根据确定的软件类别及其在GMP系统中的影响程度，调整相应生命周期中的活动

11、。企业制定的操作规程应包括硬件和软件的管理要求。3.云基础设施服务使用云基础设施服务的企业，应考虑云基础设施服务的网络安全管理，如访问管理、加密管理、重大事件的管理、部署模型和服务模型与GMP风险水平的兼容性等。五、生产现场通用检查要点（一）基本原则智能制造系统的实施，应当保证药品的生产符合GMP要求，应当确保不对产品的质量、过程控制和其质量保证水平造成负面影响，不增加总体风险；应当确保工艺过程控制和中间产品、成品的质量控制符合注册工艺要求，为实现智能制造进行的变更应符合相关法规的要求.现场检查要点包括但不限于：1 .企业应基于需求和现状评估结果，自上而下绘制适合企业的智能制造系统规划蓝图。需

12、查看企业的系统规划蓝图，应涵盖设备层、控制层、业务管控层和经营管理层，明确每一层级中应包含的内容，并说明每一个软硬件设备的定制化需求。2 .企业应建立系统的基于传统工艺（与智能制造对应的原有生产过程、中间体和质量控制过程）和SoP的智能制造系统功能实现方案。3 .关注计算机化系统的生命周期全过程的风险管理，应当考虑患者安全、数据完整性和产品质量。需查看企业涉及的所有计算机化系统应用清单，应根据书面的风险评估结果确定计算机化系统验证和数据完整性控制的程度。4 .企业应定期对整体的智能制造系统运行情况进行回顾，以确认智能制造系统稳定可靠，适用性符合预期，并针对发现的问题制定智能制造系统的改进提升计

13、划并组织实施。需对企业的回顾总结、改进提升计划及实施情况等相关文件进行查看。（二）机构与人员智能制造系统的实施需要各相关的职能部门人员之间的紧密合作，企业应建立智能制造组织体系，并明确各组织的职责。组织体系应包括企业高层、信息部门、业务部门、质量部门以及工程和验证部门。业务部门作为系统的使用方可能包括研发部门、生产部门、物流部门、质量控制部门等。现场检查要点包括但不限于：1.关注企业质量部门在智能制造系统设计、安装、验证、运行、维护等全周期活动中的职责和权限，是否对相关的方案、文件进行了审核和批准，质量部门应确保计算机化系统生命周期中的各项工作符合GMP要求。2 .信息部门应当主导或协助质量部

14、门制定计算机化系统的顶层管理规则并编订相关文件等，主导或协助工程部门完成设备选型和供应商管理工作。信息部门应配备一定数量的IT工程师、系统管理工程师和网络维护、硬件维保等专业技术人员，对计算机化系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导，能够熟练诊断和排除计算机系统应用过程中可能出现的故障。3 .计算机化系统生命周期中所涉及的各种活动，如验证、使用、维护、管理等，需要各相关的职能部门人员之间的紧密合作。应明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限，并接受相应的有针对性的使用和管理培训。4 .作为各系统主要使用方的业务部门（如WMS主要使用方物流部门，LlMS主要使用方质量控制部门等）

15、在对应系统的验证、使用、维护、管理等活动中的职责应明确，能够明晰各系统的牵头部门的职责，以确保相关工作的开展。（三）计算机化系统生命周期管理计算机化系统生命周期包括概念阶段、项目阶段（包括计划阶段、设计开发阶段、测试和上线阶段）、上线运维阶段及退役阶段，这些阶段的管理工作涉及到需求管理、验证管理、维护管理和退役管理的所有活动。现场检查要点包括但不限于：1.关注企业计算机化系统的需求管理，企业应形成用户需求说明（URS）或技术条件清单，对相应的计算机化系统进行初始的风险评估或GMP评估，在项目阶段开始前确定是否为GMP系统。用户需求说明（URS）或技术条件清单应经质量部门审核。5 .关注企业计算机化系统的验证管理，包括验证计划、供应商管理、系统设计或配置、功能性风险评估、验证实施等。6 .关注企业计算机化系统的维护管理，包括按照经批准的SOP进行操作的过程，企业应当有相应的SoP,操作人员应经过相应的培训。7 .关注企业计算机化系统的退役管理，包括系统退役过程，涉及关于数据保留、迁移或销毁的