糖尿病用药策略进展.docx

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1、糖尿病用药策略进展一、概述目前，糖尿病(DM)已成为常见病与多发病之一，且其患病率随着人民生活水平的提高、人口老化及生活方式的改变，呈迅速增多趋势。世界卫生组织(WHO)最新估计，全球有超过1.5亿的糖尿病患者，预计到2025年将会在此基础上增加一倍。2007-2008年，中华医学会糖尿病学分会(CDS)在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学相关调查。结果经过加权分析；校正性别、年龄、城乡分布及地区差别等相关因素，发现我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%,中国成人糖尿病患者总数超过9240万，其中农村约4310万，城市约4930万。估计我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。(一

2、)定义糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的一组异质性代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用的缺陷所引起，以慢性高血糖伴有糖类、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。临床表现典型时，患者往往已出现空腹高血糖症；而临床表现不明显时，则于葡萄糖耐量受损后被确诊;故应依据空腹血糖浓度或随机血糖浓度和(或)葡萄糖耐量试验方可进行诊断。长期糖类及脂肪、蛋白质的代谢紊乱可引起多系统、多脏器及器官的损害，如导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭;病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，糖尿病酮症酸中毒(DKA).高血糖高渗状态等。(二)糖尿病分型1.I型糖尿病(TIDM)主要

3、由于自身免疫对胰岛B细胞。破坏后造成胰岛素分泌的绝对缺乏，患者通常起病急，有明显的多饮、多食、多尿、消瘦及乏力(“三多一少”)症状，可伴有视力模糊、皮肤感觉异常及麻木，女性患者可伴有外阴瘙痒等。大多数1型糖尿病患者需要胰岛素治疗来维持生命。2.2型糖尿病(T2DM)2型糖尿病的发生是由于胰岛素分泌减少或是外周胰岛素抵抗，可表现为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗。2型糖尿病患者也可出现典型的“三多一少”症状，在体重减轻前常先有肥胖史。发病早期或者糖尿病前期，可出现午餐或者晚餐前的低血糖症状。但不少患者可长期五明显症状，仅于体检或者其他疾病检查时发现血糖升高

4、，或者因为并发症就诊才被诊断为糖尿病。3.特殊类型的糖尿病(1)胰岛臼细胞功能遗传性缺陷1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)：是一种高度异质性的单基因遗传病，目前已发现有6种亚型，分别为不同的致病基因突变所致：MODYl/肝细胞核因子4(HNF-4Q)；MODY2/葡萄糖激酶(GCK)；MoDY3/肝细胞核因子IQ(HNF-Ia)；MODY4/胰岛素启动子1(IPfl);MODYs/肝细胞核因子IB(HNF-1)；(三)MODY6神经源性分化因子1(NeuroDlZBETA2)。2)线粒体基因突变性糖尿病：据报道线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上，引起A到G的转换，影响胰岛B细胞

5、氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。一般具有母系遗传、发病早、B细胞功能逐渐减退、自身抗体阴性特点、常伴神经性耳聋或其他神经肌肉疾病等。(2)胰岛素作用基因遗传性缺陷：主要包括A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rab-Son-Mendenhal1综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。(3)胰腺的外分泌疾病：包括胰腺炎、创伤/胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病血色病、纤维钙化性胰腺病等引起的糖尿病。(4)内分泌病：包括库欣综合征、肢端肥大症、嗜辂细胞瘤、胰升糖素瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等继发或伴发的糖尿病。(5)药物或化学制品所致的糖尿病：此甲硝苯腺(VaCOr,一种毒鼠药)、喷他眯、烟酸、糖皮质激

6、素、甲状腺激素、二氮嗪、B肾上腺素受体激动剂、嚷嗪类利尿药、苯妥英钠、干扰素等所诱发的糖尿病。(6)不常见的免疫介导的糖尿病类型；包括僵人(StiffnIan)综合征、抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。(7)其他类型：与糖尿病相关的遗传性综合征主要包括Down综合征、Klinefelter综合征、TUrner综合征、WOlfram综合征、FriedreiCh共济失调Huntington舞蹈病、LaU-rence-MOon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、口卜琳病、PradeLWini综合征等。(三)病因、发病机制1.I重型糖尿病(TIDM)的病因与发病机制绝大

7、多数的TIDM为自身免疫性疾病，遗传因素与环境因素共同影响其发病的过程。在外界因素的作用下，遗传易感性个体可通过激活T淋巴细胞，从而介导一系列的自身免疫反应，引起选择性胰岛B细胞的破坏与功能衰竭，导致体内胰岛素分泌不足进行性加重，因此引发糖尿病。(1)多基因遗传因素：TIDM多基因遗传系统主要包括的易感基因有IDDMl/HLA、IDDM2INS5VNTR.IDDM3IDDMI3和IDDM15等。其中IDDMl和IDDM2分别构成TIDM遗传因素的42%和10%,IDDMI为TIDM易感性的主效基因，其他为次效基因。（2）环境因素1）病毒感染：与TlDM发病密切相关的病毒有风疹病毒、柯萨奇病毒、

8、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒、巨细胞病毒等。上述病毒的感染能直接损伤胰岛的臼细胞，B细胞被迅速大量的破坏、细胞器结构发生改变、细胞数量也逐渐减少。此外，病毒还可使受损的B细胞抗原成分暴露、自身免疫反应启动。2）由化学毒性物质或由链腺佐菌素或者四氧喀唳等诱发的糖尿病动物模型、灭鼠剂嗽甲硝苯腺所造成的人类糖尿病被归为非自身免疫性胰岛B细胞破坏（急性损伤）或自身免疫性胰岛B细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。3）饮食因素：据报道，缺乏母乳喂养或母乳喂养时间较短的儿童发生TIDM几率增高，可能与血清中存在的与牛乳制品有关的抗体参与B细胞破坏过程有关。（3）自身免疫因素：TlDM被认为属于自身免疫性疾病，与下列因

9、素密切相关：TlDM的遗传易感性与HLA区域有关，其中HLA区域与免疫调节及自身免疫性疾病的发生密切关系；常伴发其他的自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；早期的病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞的浸润；许多患者存在各种胰岛细胞的抗体；免疫抑制治疗可预防小剂量链腺佐菌素所致的动物性糖尿病；同卵双生子中，有糖尿病的一方从无糖尿病的一方接受胰腺移植后可迅速发生胰岛炎及B细胞破坏。在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素可启动自身免疫过程，造成胰岛B细胞破坏，导致TlDM的发生。1）体液免疫机制：90%新诊断的TlDM患者的血清中均可检测到胰岛细胞的自身抗体，如胰岛细胞胞浆抗体（1CA）、胰岛素自

10、身抗体（IAA）、谷氨酸脱竣酶（GAD）抗体和胰岛抗原2（isletantigen-2,IA-2）抗体等。采用这些血清抗体检测可预测TIDM发病或筛选确定高危人群，对协助糖尿病的分型及治疗有指导作用。2）细胞免疫机制：TIDM发病机制中，细胞免疫异常显得更为重要。TlDM为T细胞介导的自身免疫性疾病；免疫失调主要体现在免疫细胞的比例失调、其分泌的细胞因子或其他介质相互作用紊乱，主要包括三个阶段：免疫系统的激活阶段：T淋巴细胞与胰岛B细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。当免疫耐受遭到破坏时，胰岛B细胞的自身成分被当成抗原；在病毒感染、化学毒物或饮食等环境因素作用下直接或间接使胰岛B细胞的自身抗

11、原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。抗原被巨噬细胞所摄取、加工，形成多肽片段并与巨噬细胞内的HLAIl类分子肽结合区结合形成复合物，并转运至巨噬细胞膜的表面，提呈给辅助性T淋巴细胞（Th）o在此过程中巨噬细胞和Th被激活，释放出干扰素（IFN）N、白介素（IL）18和各种细胞因子，从而募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。免疫细胞释放各种细胞因子的阶段:按照Th分泌的淋巴因子不同，分为Thl,和Th2亚类。ThI-主要分泌IL-1、IL-2、TNF-a,INF-Y.TNF-B等；Th2主要分泌L-4、IL-5和ILTO等。上述各种细胞因子在胰岛的自身免疫炎症反应及B细胞杀伤中发挥不同的作用。有

12、些细胞因子可促进胰岛炎症反应，大量破坏B细胞,如L-12、IL-2、INF-Y等；有些细胞因子可使自身免疫下调，产生保护B细胞的作用，如IL-4、ILTO等；有些细胞因子则表现为双向的作用，如ILT和TNF-a,当它们在外周血或局部组织中的浓度增高时，表现为B细胞的损伤作用；同时细胞因子间还可产生协同效应。总之，Thl和Th2之间存在着相互调节与制约的关系，TIDM患者的ThI及细胞因子的比例增高，Th2及细胞因子的比例降低，可见，免疫调节紊乱与TIDM发病有密切关系。胰岛B细胞损伤的机制：免疫细胞可通过各种细胞因子（如HIL-IB、TNF-a.IN一Y等）或其他介质的直接或间接、单独或协同作

13、用造成B细胞的损伤，促进胰岛的炎症形成。2.2型糖尿病（T2DM）的病因与发病机制目前，T2DM的发病机制亦尚未完全阐明主要认为与胰岛素抵抗及胰岛B细胞胰岛素分泌的缺陷密切相关。T2DM的病因也是受遗传因素和环境因素共同作用的结果。(1)遗传因素与环境因素。T2DM是由多基因参与及环境因素影响而引起的复杂疾病，其主要的遗传特点包括：参与发病的基因较多，可影响糖代谢过程中的某些中间环节，但并不直接影响血糖值；每个相关基因参与T2DM发病的程度不一，大多数基因为次效基因，有个别基因为主效基因；每个基因只赋予某些易感个体某种程度的发病风险,但并不足以致病；多基因异常的效应的总和形成T2DM的遗传易感

14、性。环境因素主要包括：现代生活方式的改变、人口老龄化趋势、人群营养过剩、体力活动的不足、子宫内环境及应激、化学毒物等因素。在遗传因素及环境因素的共同作用下，引起的肥胖症，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗及T2DM的发生密切相关。(2)胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷。在有胰岛素抵抗时，如B细胞代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖的正常;但当胰岛B细胞功能缺陷、对胰岛素的抵抗失代偿时，就会发生T2DM。胰岛素抵抗与胰岛素的分泌缺陷为T2DM发病机制的两个重要因素，不同的患者对胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同，同一患者在疾病进展过程中，两者的相对重要性也会发生变化。1）胰岛素抵抗。胰岛素的靶器官

15、（肝、肌肉和脂肪组织）对胰岛素的作用敏感性下降。其降低血糖的主要机制包括：抑制肝葡萄糖的产生（HGP）、刺激内脏组织（肝和胃肠道）对葡萄糖的摄取及促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的再利用。组织中的胰岛素作用主要包括作用于胰岛素受体及其调节过程、受体后的信息传递及发挥效应的过程；影响体内脂肪含量及分布的过程等。遗传因素可引起上述生物学过程中的相关环节，多种易感候选基因多态性或突变，胰岛素的抵抗为多种候选基因的细微变化叠加效应之后的结果。2）B细胞的功能缺陷。T2DM的B细胞功能缺陷主要表现包括：胰岛素的分泌量缺陷：随着空腹血糖浓度的增高，最初的空腹及葡萄糖刺激后的胰岛素分泌代偿性增多（实际上

16、相对于血糖浓度，胰岛素的分泌仍不足）；当空腹血糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌量的反应逐渐降低。胰岛素的分泌模式异常：静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）中，第一时相的胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，早期胰岛素的分泌延迟、减弱或消失；胰岛素的脉冲式分泌削弱；胰岛素原与胰岛素的比例增加等。（3）葡萄糖毒性与脂毒性。在糖尿病发生发展过程中，高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素的敏感性和损伤胰岛B细胞的功能，分别称为“葡萄糖毒性(glucotoxicity)”和“脂毒性(Iipotoxicity),为糖尿病的发病机制中最为重要的获得性因素。脂毒性还可为T2DM的发病机制中原发性因素之一。血循环中的游离脂肪酸(freefattyacids,FFA)浓度过高及非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛B细胞)的脂质含量过多，均可通过各种相关途径导致胰