乳腺增生性疾病外科诊疗.docx

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1、乳腺增生性疾病外科诊疗乳腺增生症是女性最常见乳房疾病，在专科门诊就诊的乳腺疾病病人中，乳腺增生症占80%以上，是明显影响女性健康的疾病。但是，目前关于乳腺增生症的诊断、治疗和监测还存在很多未解决的问题，相关研究滞后的矛盾突出。诸如，在我国该病的发病率如此之高，而病因尚不十分明确。与节育、生育、哺乳等的关系不清楚，相关女性激素变化情况缺乏大规模流行病学调查；临床诊断标准不明确。临床表现为一组以乳房疼痛、乳腺张力增高、乳腺局限性增厚、结节等改变为主的综合征，但发病年龄跨度很大，不同年龄组的发病原因和发病特点有无区别不清楚；相应的临床病理过程研究较少。在病理学上该病有多种相关的组织形态学改变，临床症

2、状、体征与这些组织形态学改变的相对应关系不清楚；缺少辅助检查的诊断标准。如X线、超声等常规检查的特征性表现及其临床意义尚未达到共识；已有明确的资料表明乳腺增生症上皮不典型增生属癌前病变，与部分乳腺癌发生相关，对其发生癌变的特点和规律认识不清，缺少大规模的研究。目前临床上缺乏监测疾病进展的有效方法,可能造成病人的心理恐慌；针对该病的治疗方法很多，没有明确的治疗指导方案和治愈标准，治疗方法及疗效判断缺乏共识。临床上同时存在重视不够和治疗过度情况；2003年WHO关于乳腺肿瘤组织学分类中对乳腺增生症的分类有明显的变化，如何用以指导临床诊断、治疗和监测尚无完善的方法。在我国综合医院中，乳腺疾病属于外科

3、诊疗范围，但乳腺增生症绝大多数病人不需要外科手术治疗，面对如此大量的病人，哪些病人需要临床干预，哪些病人可能存在癌变风险需要密切随访等尚不明确，是造成该病诊疗无序的原因。有鉴于此，本病应该引起临床医生高度的重视，开展相应基础和临床研究，并适时制定出适合我国病人情况的相关标准和规范。一、乳腺增生症的定义和命名乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮、间质增生和复旧不全引起的一组非炎症性非肿瘤性疾病。乳腺腺泡、导管和间质呈现不同程度的增生及退行性改变，由于性激素不平衡的长期作用，增生和复旧性变化可同时存在,在疾病的不同时期其组织学改变可能不同，临床表现亦有差别。由于对其本质、病理变化、病理诊

4、断标准、临床转归及其与乳腺癌的关系等尚有诸多问题不明确或未能达到共识，因此本病的命名较多，国外多称之为乳腺纤维囊性病(FibrocysticdiSeaseFCD)或乳腺囊性增生病(Breastcystichyperplasticdisease)O1981年世界卫生组织国际肿瘤组织学分类中沿用乳腺结构不良症(mammarydysplasia)这一名称，并注明与纤维性囊性乳腺病为等义词。国内阚秀等病理学者推荐采用乳腺增生症(Hyperplasticdiseaseofbreast),认为这一名称既反映了该病的本质，也符合基本病理变化，同时也提示了与乳腺癌发生的某些关系。指出该病是内分泌功能紊乱引起的

5、乳腺小叶或导管的瘤样增生性病变，本质与前列腺增生症相同，后者已统一名称为前列腺增生症，因此建议将该病也正式命名为“乳腺增生症:此外，阚秀等提出，中国妇女患此病者囊肿出现率极低，较欧美妇女为少。在近万例乳腺增生症材料中，出现肉眼囊肿不过3肌显微镜下囊肿不过20%,以囊肿为主要病变表现的乳腺增生症不过9%。显然反复强调“囊肿”或“囊性”这一变化，并不适宜中国妇女。但我国普通高等教育“十五”国家级规划教材外科学第六版中所载本病，为方便国际间交流，仍采用“乳腺囊性增生病”的命名。2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中，在“乳腺良性增生与DIN分级”章节中回避了1981年版中的“纤维囊性乳腺病”及“乳腺

6、结构不良”名称，仅将乳腺良性上皮增生性病变分成为：小叶内瘤，导管内增生性病变，导管内乳头状肿瘤，良性上皮增生(包括各型腺病及各型腺瘤)和肌上皮增生性病变等。同时将乳腺小叶原位癌及导管内癌划作癌前病变范围内。重点强调这一组织学改变与乳腺癌的关系，是一值得注意的明显变化。可反映出该分类的注意力主要集中在对可能发生癌变病人的筛选方面，目前已经明确这一组良性乳腺疾病的组织形态学变化是通过乳腺上皮增生和不典型增生过程癌变的，因此，该分类希望在组织学分类上能够体现乳腺良性疾病与乳腺癌发生之间的联系。但在临床工作实践中发现，该分类法在临床疾病命名、指导临床诊断和治疗等方面尚不够和谐。如我们不能把一个有乳房疼

7、痛、腺体增厚的门诊病人诊断为“导管内增生性病变”或“良性上皮增生”；乳腺X线检查或超声检查等常用乳腺疾病检查方法也不能根据其影像学特征做出类似诊断。对如此大量的病人目前不可能，也没有必要一一活检做出病理组织学诊断。而且，如前所述，这些组织学诊断尚难以指导临床治疗实践。因此，应该认识到，2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中的“乳腺良性增生与DIN分级”章节是在乳腺肿瘤组织学分类背景下的一种有特定含义的补充分类，与非肿瘤疾病的临床命名并不矛盾，也不应因此而排斥临床和病理学对该类疾病的必要命名和分类的进一步研究。显然，如果把这一组具有发病原因(尽管病因尚不完全明确)、有特定临床症状和体征、有相应组

8、织学改变的情况称为某种“疾病”，应该有统一的疾病命名，便于临床诊断和治疗工作的开展和进一步的研究，也有利于与WHO乳腺肿瘤组织学分类相衔接。因此，我们赞同使用“乳腺增生病”(Hyperplasticcliseaseofbreast)的命名，该名称能体现绝大多数病人的临床表现，且2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中的“乳腺良性增生与DlN分级”章节所述的组织学分类除“导管内乳头状肿瘤”外均可是该疾病不同发展阶段的组织学改变形式。在临床上“导管内乳头状肿瘤是以乳头溢液和乳房包块为主要临床表现、病理形态学有特定特征的疾病，一直以来在乳腺疾病的临床命名上均作为一种特指的疾病，在目前国内外临床医生亦均

9、把“乳腺增生病”和“导管内乳头状肿瘤”作为两种不同的疾病看待。只是在乳腺上皮经不典型增生癌变这一过程上具有共同性。因此在临床疾病命名上应将两者分开。二、乳腺增生症的病因和病理生理正常妇女乳腺的发育及变化受性激素调节，其腺体和间质随女性周期（月经周期）的性激素变化而重复增生和复旧过程。在卵泡期，雌激素作用使乳腺腺体的末端导管和腺泡上皮细胞增生，DNA合成及有丝分裂增加，间质细胞增生、水分潴留；在黄体期，雌激素和孕激素共同作用，促进正常乳腺小叶中导管、腺泡结构生成，同时孕激素调节和拮抗部分雌激素的作用，抑制细胞的有丝分裂、减轻间质反应，通过抵消醛固酮在远端肾单位的作用，促进肾脏的水、盐排出；黄体期

10、末，腺泡上皮细胞高度分化，在基础水平催乳素的作用下，腺小叶可生成和分泌小量液体；在月经期，由于下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈抑制作用，性激素分泌降低，伴随着月经期开始，乳腺导管一腺泡结构由于失去激素支持而复旧。如此循环往复，维持着乳腺的正常结构和功能。国外已有临床研究显示，在育龄妇女各种原因引起的卵巢分泌功能失调，导致在月经周期中雌激素占优势，孕激素绝对或相对不足，或黄体期缩短，乳腺组织长期处于雌激素优势的作用，使之过度增生和复旧过程不完全，造成乳腺正常结构紊乱即导致本病发生。病人可在卵泡期血浆雌二醇含量明显高于正常，在黄体期血浆孕酮浓度降低，雌激素正常或增高而黄体期孕酮浓度低于正常，可减低至正常

11、的1/3或出现黄体期缩短。部分病人可伴有月经紊乱或既往曾患有卵巢、子宫疾病。第三军医大学西南医院单组样本临床研究亦证实本病症状明显时确有女性内分泌激素不平衡，雌激素优势明显、孕激素相对不足或黄体期缩短等，临床常见表现为月经紊乱、不规则或月经期缩短等。但尚缺乏大样本或随机对照研究证实。在绝经期后，卵巢分泌激素锐减，乳腺小叶腺泡结构萎缩，代之以脂肪和结缔组织，仅较大的导管保留。此时病人的雌激素可来源于脂肪组织、肝脏、肌肉和大量再生器官的组织，将卵巢和肾上腺上皮细胞生成的雄烯二醇转化为雌醇。另外绝经后应用雌激素替代治疗亦是导致本病的原因之一，而因缺乏孕激素的协调作用，易导致乳腺导管上皮细胞增生。三、

12、乳腺增生症的发病过程与病理组织学改变乳腺增生病在疾病的不同时期其病变特征不同，使病理组织学改变形态多样。其基本病理过程为：（一）初期首先引起上皮下基质反应，结缔组织水肿、成纤维细胞增生，在典型病例黄体末期乳房实质体积可增加15%,病人出现月经前期乳房胀痛。继之乳腺小叶内腺上皮细胞增生，导管分支增多，腺泡增生并可有分泌现象，有将此类形态学变化称为“乳腺小叶增生”，如卵巢功能失调恢复，组织学改变可完全恢复正常。（二）进展期乳腺小叶增生进一步发展，小叶内导管和腺泡及纤维结缔组织呈中度或重度增生，腺小叶增大，甚至相互融合，致使小叶形态不规则、变形。部分腺小叶因纤维组织增生原有结构紊乱，部分区域导管增多

13、、密集、受压，并有纤维组织增生，呈现腺瘤样改变，其间可有多少不等的淋巴细胞浸润。因此有称之为纤维性乳腺病、乳腺结构不良症或乳腺腺病伴腺瘤样结构形成等。由于间质纤维化及导管上皮细胞增生，腺泡分泌物滞留导致末端导管、腺泡扩张，可形成大小不等的囊状改变，囊内液中含有蛋白质、葡萄糖、矿物质和胆固醇等。在囊肿形成过程中，可因无菌性炎症反应及囊内成分分解和降解导致囊肿内液体颜色变化，水分被逐渐吸收后内容物浓集成糜状,并有吞噬性细胞(巨噬细胞和吞噬脂类物质后形成的泡沫细胞)集聚，部分病人可见囊内容物钙化。称为囊性增生病或纤维囊性增生病。长期雌激素作用和分泌物滞留的刺激可致导管、腺泡上皮细胞增生、增生上皮细胞

14、向管腔内生长呈乳头状、筛状或实性，部分可发生不典型增生或大汗腺样化生。(三)慢性期因纤维组织增生压迫血管，乳腺小叶呈退行性改变，导管一腺泡系统萎缩、硬化，间质透明变性，存留的导管或腺泡可扩张。常见纤维组织包绕的扩张导管内上皮细胞增生。由于乳腺组织的增生和复旧过程失调，可在病灶中同时存在进行性和退行性变化，纤维组织增生、小叶增生、导管扩张、囊肿形成、上皮细胞增生和间质淋巴细胞浸润等可同时存在，呈现出组织学的多形性改变。四、乳腺增生病与乳腺癌发生的关系研究进展已有的临床、病理和流行病学研究表明，乳腺良性疾病癌变是乳腺癌发生的重要原因之一，其机制尚不清楚。乳腺上皮细胞在致癌剂作用下的癌变过程可能通过

15、启动期、促进期和进展期等不同阶段，发生一次或多次突变，经历一系列变化的过程。其间可能有很多内、外因素促进或干扰癌发生的过程。其中很多机制仍有待进一步阐明。乳腺增生病是最常见的乳腺良性疾病之一，它与乳腺癌的关系一直为人们所重视。早在20世纪60年代以前就有很多学者通过对乳腺癌旁病变共存性研究和临床回顾性调查的结果，提出乳腺囊性增生病与乳腺癌相关。20世纪70年代以后，大量的临床和流行病学研究以普通人群乳腺癌发生率为对照标准，对活检明确的乳腺增生病病人经长期随访研究证实乳腺增生病与乳腺癌发生的关系。其中最重要的文献包括Duppont和Page等1985年在新英格兰医学杂志发表了超过1万例随访17.

16、5年的结果。其结论明确提出：下列病变癌变的机会甚少，如囊肿病、导管扩张、硬化腺病、硬化病及纤维腺瘤变等；活检发现轻度上皮增生症及大汗腺化生，在45岁以下无明显意义;乳腺不典型增生癌发生率较对照组增加4.7倍,如有乳腺癌家族史，乳腺癌发生率增加近10倍。证实了乳腺上皮增生和不典型增生与乳腺癌发生的关系。此后又进一步将活检明确的不同病理形态学病变妇女与同年龄未取乳腺活检妇女比较，以随访10-20年发展成乳腺浸润癌的比率作为危险度。把乳腺囊性增生病按组织学类型分为囊肿、大汗腺化生、腺病、硬化性腺病、炎症、钙化、导管内乳头状瘤和（或）上皮增生，经随访发现非增生性病变，如囊肿、大汗腺化生、腺病、硬化性腺病或炎症等与普通人群比较,乳腺癌发生危险并不增加；有乳腺导管上皮增生无不典型增生者包括一般性、中度增生或旺炽型增生，危险性轻度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的L52倍）；有上皮不典型增生者，包括导管不典型增生和小叶不典型增生，危险性中度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的45倍）；