椎间融合器注册技术审查指导原则（2016年 ）.docx

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1、椎间融合器注册技术审查指导原则一、前言椎间融合器作为骨科植入性医疗器械，是实现脊柱相邻椎间隙融合的主要植入物之一，其安全性和有效性直接影响相邻椎体骨性融合的效果。本指导原则旨在指导注册申请人对椎间融合器的产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则系对椎间融合器的一般要求，申请人应依据具体产品特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但

2、应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和技术标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。二、适用范围本指导原则涵盖的产品系植入于椎间隙并联合脊柱内固定植入物使用的预定形的非可降解椎间融合器。椎体切除术（次全切及全切）中的椎体替代植入物，和特殊设计的产品如自稳定型、自撑开型、分体组合式、可吸收型等椎间融合器，可以参考本文的技术分析原理来制定适用的具体性能要求、试验方法、临床试验资料和使用说明书等相关注册资料。三、技术审查要点（一）注册单元的划分椎间融合器临床预

3、期用途较为统一，颈椎、胸腰椎产品可作为同一注册单元，不考虑微创、开放、前路、后路等脊柱减压手术术式区别。椎间融合器产品组件可包括主体、端盖（若有）、组件紧固螺钉（若有。不包括发挥脊柱内固定作用的椎弓根或椎体钉）等，各组件相互配套地使用于临床，且不同尺寸规格间配合关系较确定，故单一组件一般不作为独立注册单元进行申报。（二）产品的研究资料1 .产品的基本信息（1）产品各型号规格、各组件、各关键部位的结构图和几何尺寸参数（包括允差）。例如终板接触面的弧度、倾角及咬合齿的高度，植骨区、涂层和显影区的边界及在融合器中位置，主体的长宽高度，端盖及紧固螺钉的直径，网孔结构的几何尺寸等。结构图应以产品CAD设

4、计工程图为蓝本，从整体外观、各维度剖面及侧面、局部细节明确产品的设计特征。带多孔涂层的产品应运用ASTMFI854中的体视法明确其涂层厚度、孔隙率、平均截距。(2)产品各组件及涂层的材料牌号及材料所符合的国家标准、行业标准、国际标准，材料牌号的描述应与其符合的标准一致。进口产品的材料牌号及符合标准同时不应超过原产国上市证明文件/说明书所批准/载明的范围。通常所涉及的材料相关标准包括但不限于：GB/T13810外科植入物用钛及钛合金加工材GB23101.2外科植入物羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层YY/T0660外科植入物用聚醒醒酮(PEEK)聚合物的标准规范YY/T0966外科植入物金属材料

5、纯锂ASTMF1609可植入物材料用磷酸钙涂层的标准规范ASTMF1580外科植入物涂层钛及钛6铝4锐合金粉末(3)各型号产品的具体适用部位。即各型号所对应的具体椎间隙节段，体现不同型号几何参数与不同节段椎体终板形状大小及椎间隙高度的匹配性。2 .各型号规格的划分原则一般情况下除尺寸大小差异之外，外形相近的一系列产品归类为同一型号。外形的设计除与所使用节段的椎间隙几何特征相关外，还可能与植入融合器的手术入路相关。3 .产品基体的力学性能研究资料椎间融合器的力学性能对比测试方法较为统一，主要是按照YY/T0959及YY/T0960进行动静态力学测试，并按照两项行标出具详细的测试报告。以下为申报资

6、料中需重点注意的部分内容。按照YY/T0959进行的动静态测试中，受测样本的放置方式（例如单件斜置式）及与力加载轴的相对位置应模仿临床植入后产品与椎体的相对位置。静态力学测试中，样品量应不小于5件，载荷-位移曲线的参数应至少包括屈服位移、屈服载荷/扭矩、刚度、最大位移、最大载荷/扭矩的平均值和标准差；动态力学测试除了在生理盐水环境中测试并与常温空气中的测试进行对比，还应考虑模拟体液环境对测试的影响，尤其可能面临较大体液腐蚀和体内磨损的设计，如多孔疏松等比表面积较大的产品及多组件式产品，多组件式包括自稳定型融合器还应考虑组件间微动腐蚀的影响。最大载荷-循环次数失效趋势图中，数据组应不小于6组，最

7、大疲劳载荷精度应小于静态最大载荷或扭矩的10%,使用回归分析方法应能建立载荷/扭矩与失效循环次数的关系，此关系曲线应为半对数曲线。轴向压缩、压缩剪切和扭转三种疲劳试验的初始失效和二次失效中的失效模式及组件形变情况均应记录，应明确失效（磨损、裂纹源及裂纹扩展情况）、失效区定位、组件结构的松弛及失效时的试验环境参数。从产品本质来讲，与失效有关的因素一般包括材料（例如不同刚度材料的组合）、载荷及其频率（例如颈椎扭转和腰椎压缩）、内部应力分布（例如应力集中区）、使用环境（例如腐蚀程度）、产品表面处理工艺及质量（例如喷砂后的残余应力及微裂纹源），等等。在选择最典型型号规格进行所申报产品代表性的力学测试时

8、，例如所申报型号规格中最差情况的选择，应注意从以上方面进行分析论证，包括烧结、增材制造、气相沉积等工艺制成的多孔疏松结构的产品。具有合理边界条件设置的有限元分析可能会帮助分析，对分析结果的论证中应考虑到实际临床使用中内固定器械、相邻椎体作用力及在体的骨整合过程（包括骨长入及骨长上）对弹性模量、应力分布等有限元分析模型参数的影响。按照YY/T0960进行的试验中，应注意金属块及聚氨酯泡沫块条件下的载荷-位移曲线均应记录，应记录不少于5个融合器试验配置的失效模式、形变信息和相关数据。相关数据应包括屈服载荷的平均值和标准差、三项刚度数值一一融合器刚度Kd、系统刚度Ks、聚氨酯泡沫块Kp。尤其KP值对

9、于评价融合器可能引起的椎体沉降较为关键。同样应注意论证所测试样品是能代表所申报产品的最典型型号规格。具有合理边界条件设置的有限元分析可能会帮助分析，对分析结果的论证中应考虑到实际临床使用中内固定器械、相邻椎体作用力及在体的骨整合过程（包括骨长入及骨长上）对弹性模量、应力分布等有限元分析模型参数的影响。力学测试报告中应包含与已上市同品种产品数据的详细对比论证（对比测试或与既有实验数据对比），结合所植入节段的力学特点和周围的辅助保护措施，以明确测试结果可接受限（如疲劳极限、极限载荷、屈服载荷等）的判定依据。4 .产品涂层力学测试研究资料对于有涂层的产品，应按照ASTMFlO44、Fn47、F116

10、0分别进行剪切试验、拉伸试验、剪切和弯曲剥脱疲劳试验。一般情况下，剪切强度应不低于20mpa,拉伸强度应不低于22mpa,疲劳试验应经历107正应力循环或持续到样件失效。剪切和拉伸试验报告中应注意包括最大、最小和平均失效载荷值，明确试样失效在涂层内部还是涂层与基体间还是两者均有；疲劳试验报告中除以上信息，还应注意包括R比（最小应力/最大应力）、试验频率、失效循环数、剪切疲劳试样尺寸、弯曲疲劳试验基准试样的基体表面粗糙度、涂层断裂位置。对于热喷涂于金属表面的金属涂层，还应注意按照ASTMF1978进行耐磨性能试验,明确2、5、10及100次循环累计质量损失的平均值及标准偏差,及研究过程中的磨损、

11、掉色、脱落、腐蚀等发现。100个循环周期后，涂层质量损耗总值应小于65mgo5 .产品生产工艺和过程控制（1）详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。(2)明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。例如表面涂层工艺过程中各类加工助剂的添加、去除和残留控制，包括闭孔中造孔剂。产品加工过程的常见助剂有切削液、冷却液、润滑剂、造孔剂、粘接剂、抛光剂、多孔支架材料、清洁剂等。对于有阳极氧化表面处理的钛及钛合金材质产品，尤其微弧阳极氧化，应明确氧化层引入的与基体材料不一致的新元素的质控措施，并通过适当的表面元素分析方法(如半定量定性分析)来评估该工艺的稳定性。6 .灭菌确认对

12、于经辐照灭菌的产品，应明确辐照剂量并参考GB18280、GB/T19973等相关标准提供灭菌参数确定依据，至少包括初始平均生物负荷、VDmax剂量验证及最低剂量灭菌后无菌检测报告，完整的辐射灭菌确认报告还应包括产品及包装材料的选择、产品装载模式的确定、产品剂量分布图及确认过程中所负载的有抗力的微生物抱子信息；对于经环氧乙烷灭菌的产品，除依据GB18279、GB18281.2等相关标准提供关键参数的确定依据如预处理、处理、灭菌和通风4个过程中的温度、湿度、气体压力、Eo浓度、灭菌作用时间等，完整的确认报告还应包括被灭菌品摆放方式与分隔形式、换气速度与气体压力、灭菌剂质量及体积、存活曲线法或部分阴

13、性法鉴定的生物学性能等内容,此外还应提供终产品环氧乙烷残留量的质控验证数据；过氧化氢等离子体、气态过氧化氢等灭菌方法同样应提供关键灭菌参数的验证和确定依据包括灭菌时间、相对湿度、气体浓度、灭菌容积、生物指示剂灭菌动力学曲线、灭菌温度等。具有多孔结构和较大比表面积的产品，尤其应论证或验证灭菌工艺参数能够确保其无菌保证水平。7 .无菌有效期验证对于非灭菌产品，应明确推荐最终使用者采用的灭菌方法并提供验证资料。灭菌产品应参照无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则提供产品货架寿命尤其无菌效期的验证资料。鉴于本指导原则涵盖的产品为惰性材料产品，仅要求对其中包装系统的性能稳定性（至少包括包装完整性和包

14、装强度）进行验证。对于不同包装、不同灭菌方式的产品应分别提供无菌效期验证资料。8 .生物相容性评价椎间融合器的生物相容性评价应按照GB/T16886.1中的系统方法框图及原国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知（国食药监械2007）345号）中的审查要点进行生物学风险评价，在缺乏相关数据时，补充进行必要的生物相容性测试。（三）产品的风险管理资料根据YY/T0316医疗器械风险管理对医疗器械的应用，充分识别椎间融合器的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效

15、、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施及验证结果，必要时应引用检测和评价性报告。对于多孔结构的产品，应考虑金属离子释放对人体的危害及剩余风险。对于有阳极氧化处理的钛及钛合金材质产品，应通过适当的生物学试验方法（至少包括细胞毒性测试）进行生物学危害的风险分析。提供产品上市前对其风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理计划已被适当地实施，并经过验证后判定综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品相关、出厂后流通和临床应用的信息。风险管理报告应包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少应包括产品

16、安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列（即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。风险管理报告可参照附录椎间融合器产品风险管理资料要求进行编制。（四）产品技术要求应按照医疗器械产品技术要求编写指导原则进行编写。对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别，并附相应图示及数据表格对逐型号规格进行说明。性能指标及检验方法的确定是技术要求的主要内容。性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平，且性能指标不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准，检验方法应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准。若需要修改公认的标准检验方法以匹配产品的设计特点或具体使用方式，例如特殊工装及测试样品的制备方法，应在