第11章多步骤有机合成.ppt

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1、多步骤有机合成专题多步骤有机合成专题Multistep Syntheses 逆向合成法逆向合成法是有机合成路线设计最简单、最基是有机合成路线设计最简单、最基本的方法，有时也叫做反合成法（本的方法，有时也叫做反合成法（antisynthesis）。）。其特点是先剖析目标分子其特点是先剖析目标分子(target molecule,TM)的结的结构，从目标分子开始，逆推至中间物，逐步倒推至构，从目标分子开始，逆推至中间物，逐步倒推至原料即起始物原料即起始物(starting material,SM)。即从。即从“复杂复杂”的的TM出发，逐步出发，逐步“后退后退”，“简化简化”到原料分子到原料分子SM

2、。而合成路线时，则从。而合成路线时，则从SM开始，逐步前进，最开始，逐步前进，最后得到后得到TM，重要的条件要注明重要的条件要注明，如反应的温度、压，如反应的温度、压力、催化剂、重要的溶剂等。力、催化剂、重要的溶剂等。目标物的合成中要解决以下几个主要问题：目标物的合成中要解决以下几个主要问题：（1 1）如何构建目标化合物的碳架结构；如何构建目标化合物的碳架结构；（2 2）如何引入目标化合物中的官能团；）如何引入目标化合物中的官能团；（3 3）如何达到高选择性合成（立体选择性合成）；）如何达到高选择性合成（立体选择性合成）；对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不对于多官能团等复杂化合物的合成，

3、为避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。后再去保护。“拆拆”是为了合成时的是为了合成时的“连连”，“拆拆”是手段，是手段，“合合”是目的。因此，要学是目的。因此，要学“拆拆”，必须先学，必须先学“合合”，能，能“合合”才能才能“拆拆”。即积累的有机合成。即积累的有机合成反应愈多，拆开各种结构的本领就愈大。反应愈多，拆开各种结构的本领就愈大。重新划分有机反应：重新划分有机反应：（1）碳）碳碳键的形成和断裂；碳键的形成和断裂；（2）官能团的引入、转化和消除；）官能团的引入、转化和消除；（3）官能团的保护和去保护。官能团的保护和去保

4、护。多步骤有机合成多步骤有机合成Multistep Syntheses 1、有机金属试剂：、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi 与与RX反应：反应：合成烃类化合物（增长碳链）合成烃类化合物（增长碳链）RMgX+RX 常使用活泼常使用活泼RX，如苄基型、烯丙型，如苄基型、烯丙型 R2CuLi+RX 可以使用乙烯型可以使用乙烯型RX，反应中构型保持，反应中构型保持 炔基负离子炔基负离子与与RX反应也是得到增长碳链的炔反应也是得到增长碳链的炔烃的好方法烃的好方法一、碳一、碳-碳键形成的反应碳键形成的反应1、有机金属试剂：、有机金属试剂：RLi,RMgX,R2CuLi,R2Cd,炔基负离子炔

5、基负离子,NaCN 与羰基化合物反应与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇：合成增长碳链的醇 可以得到可以得到10，20，30醇醇 可以使用醛酮、酯、酰卤、环氧化合物、可以使用醛酮、酯、酰卤、环氧化合物、CO2等等 RLi，RMgX，R2CuLi与与,-不饱和酮反应的特点不同，不饱和酮反应的特点不同，产物不同产物不同ROH(RLi,R2CuLi)OOROHRMgXHOCNCNORMgX2、芳香烃的、芳香烃的F-C反应反应 F-C烷基化反应存在重排副反应烷基化反应存在重排副反应 F-C酰基化反应引入羰基，再还原成亚甲基是有效的酰基化反应引入羰基，再还原成亚甲基是有效的替换方法替换方法 Blanc氯甲

6、基化反应氯甲基化反应 甲酰化反应甲酰化反应:Gatermann-Koch反应；反应；Vilsmeier甲酰甲酰化反应；化反应；Reimer-Tiemann反应反应HAlCl3AlCl3CROROCXRR X3、缩合反应、缩合反应 关于活性关于活性a-H、活性亚甲基的反应、活性亚甲基的反应 可以得到：可以得到：1,3-二氧化化合物：二氧化化合物：-羟基酮，羟基酮，-不饱和酮不饱和酮 1,5-二氧化化合物：二氧化化合物：1,5-二酮（二酮（Michael加成）加成）1,2-二氧化化合物：二氧化化合物：a-羟基酮（苯偶姻反应）羟基酮（苯偶姻反应）1,4-，1,6-二氧化化合物：？二氧化化合物：？2O

7、OHOO重要的缩合反应重要的缩合反应:羟醛缩合；安息香缩合；酮醇缩合羟醛缩合；安息香缩合；酮醇缩合（酯的双分子还原；偶姻缩合）；（酯的双分子还原；偶姻缩合）；Mannich反应；反应；Claisen缩合；缩合；Reformatsky反应；反应；Robinson增环反应增环反应（Michael加成加成）；Perkin反应；反应；Knoevenagel反应；反应；Darzen反应；反应；-二羰基化合物的烃化、酰化以及在有二羰基化合物的烃化、酰化以及在有机合成中的应用机合成中的应用 其他反应：其他反应：Michael加成；酮的双分子还原（加成；酮的双分子还原（pinacol的合成）；的合成）；Arn

8、dt-Eistert反应（反应（Wolff重排）；芳基重重排）；芳基重氮盐的偶联反应；醛酮的还原胺化氮盐的偶联反应；醛酮的还原胺化；Wittig反应；反应；Wittig-Horner 反应（反应（Horner-Emmons反应）反应）；Claisen重排重排 4、建环反应、建环反应 环加成环加成(Diels-Alder反应反应)；电环化反应；烯烃与碳烯；电环化反应；烯烃与碳烯加成；烯烃的环氧化；双官能团化合物的分子内反加成；烯烃的环氧化；双官能团化合物的分子内反应成环；扩环重排和缩环重排。应成环；扩环重排和缩环重排。+hv5、开环反应、开环反应环加成和电环化反应的逆反应；环加成和电环化反应的逆

9、反应；6元环的氧化（环元环的氧化（环己烯、环己醇、环己酮）；小环的开环加成己烯、环己醇、环己酮）；小环的开环加成二、碳链缩短的方法二、碳链缩短的方法不饱和烃和芳烃的氧化（不饱和烃和芳烃的氧化（KMnO4/O3）；）；卤仿反应；卤仿反应；脱羧反应；脱羧反应；Hofmann重排反应。重排反应。三、官能团的引入、转化与除去三、官能团的引入、转化与除去1.官能团的引入：官能团的引入：(1)芳环：芳环：亲电取代；侧链的部分氧化和彻底氧化亲电取代；侧链的部分氧化和彻底氧化 (2)饱和碳原子上的卤代反应：饱和碳原子上的卤代反应：叔氢，烯、炔、芳烃、醛酮、羧酸及其衍叔氢，烯、炔、芳烃、醛酮、羧酸及其衍生物的生

10、物的-H均可被取代均可被取代1.官能团的转化：官能团的转化：(1)氧化程度相同的官能团的相互转化：氧化程度相同的官能团的相互转化：饱和碳（卤代烃、醇）的亲核取代；芳环的饱和碳（卤代烃、醇）的亲核取代；芳环的亲核取代（卤代苯邻对位有硝基）；芳基重氮盐的取亲核取代（卤代苯邻对位有硝基）；芳基重氮盐的取代反应代反应 (2)氧化程度不同的官能团的相互转换：氧化程度不同的官能团的相互转换：可以通过氧化还原反应实现可以通过氧化还原反应实现 （3）羧酸及其衍生物的相互转换）羧酸及其衍生物的相互转换 （4）碳碳重键的加成；）碳碳重键的加成；-消去反应消去反应 官能团的引入：官能团的引入：官能团的转化：官能团的

11、转化：官能团的引入与转化官能团的引入与转化CHX2hv orC CX CX(OTs)COHCORCSHCSRCNCP,CCN,CC,CRCRCCOH HH+C CCCOH H:BC CCCN+HC C C CHAA:OH,XCACHC CXAA:OH,XCACX 官能团的转化：官能团的转化：官能团的引入与转化官能团的引入与转化HOHOHH官能团的去除Cr6+CH2OHCr6+CHONaBH4LiAlH4Cr6+COOHCH2OOHLiAlH4CH2OHCONR2LiAlH4CH2NR2HOOHHHOO+OH2PtO3Zn/H2O官能团的去除OsO4RCO3HHNO2XSO3HX2HNO3H2S

12、O4Fe 官能团的转化：官能团的转化：官能团的引入与转化官能团的引入与转化OH2NYNYCH PPh3RCROHCRXOR COCROOCROHOCROROCRNR2O-OCROROHRNH2SOCl2H2ORNH2ROHRNH2ROH,H+H2OH2ORNH2H2O属于碳属于碳-碳键形成反应碳键形成反应官能团的除去官能团的除去 碳碳重键的催化加氢碳碳重键的催化加氢 格式试剂的遇水分解格式试剂的遇水分解 卤代烃、羧酸酯或磺酸酯的还原卤代烃、羧酸酯或磺酸酯的还原 醛酮羰基的还原醛酮羰基的还原 芳基磺酸的去磺基芳基磺酸的去磺基 芳基重氮盐的去重氮基芳基重氮盐的去重氮基四、官能团的保护和去保护四、官

13、能团的保护和去保护HCl,ROHORROH+,H2OORSHSRRSOH2cat.HH1.羰基保护羰基保护2.2.羟基的保护羟基的保护 醇、酚易氧化，易烷化成醚，易酰化成醇、酚易氧化，易烷化成醚，易酰化成酯，可通过转化成醚、混合型缩醛、酯进行酯，可通过转化成醚、混合型缩醛、酯进行保护。保护。R OHCH2BrNaOHR OCH2R OHCH2OH+R OHCH3+苄基醚H2PdH3+O（1）转化成醚）转化成醚选用选用Ph3CCl成醚（选择性保护成醚（选择性保护1醇醇-OH）HBaseHHOH2COH OHHHO+C ClMeOC OCH2MeO吡啶20HBaseHOH OHHHOC OHMeO

14、+80乙酸或吡啶乙酸HBaseHHOH2COH OHHHO（2）转化成四氢吡喃醚）转化成四氢吡喃醚O+ROHH+OOR（混合型缩醛）（混合型缩醛）H2O/H+ROH +HO(CH2)4CHO 四氢吡喃醚是缩醛结构，在碱、还原剂及格式四氢吡喃醚是缩醛结构，在碱、还原剂及格式试剂存在时是稳定的，但在稀酸催化下易于水解，试剂存在时是稳定的，但在稀酸催化下易于水解，是醇羟基的良好保护基团。是醇羟基的良好保护基团。3.3.氨基的保护氨基的保护 ClOONHNOORHNOHORHO+R NH2+CO2R NH2氨基甲酸酯Aurathane氨基易氧化、酰化和烃化，可通过转变成酰胺氨基易氧化、酰化和烃化，可通

15、过转变成酰胺（氨基甲酸酯、磺酰胺、酰亚胺）进行保护，（氨基甲酸酯、磺酰胺、酰亚胺）进行保护，如：如：一般酰化剂制得的酰胺比较稳定，除去保护一般酰化剂制得的酰胺比较稳定，除去保护基需要使用强碱或强酸并加热，这样的条件对许基需要使用强碱或强酸并加热，这样的条件对许多化合物（如多肽、核苷酸等）的合成并不合适。多化合物（如多肽、核苷酸等）的合成并不合适。因此，因此，苄氧羰基和叔丁氧羰基是氨基的常用保护苄氧羰基和叔丁氧羰基是氨基的常用保护基。基。苄氧羰基可以通过催化氢解（苄氧羰基可以通过催化氢解（H2/Pd)的方法除的方法除去，副产物是甲苯和二氧化碳；叔丁氧羰基保护去，副产物是甲苯和二氧化碳；叔丁氧羰基

16、保护基可以用无水酸（如三氟乙酸）在室温下处理除基可以用无水酸（如三氟乙酸）在室温下处理除去，副产物是异丁烯和二氧化碳。去，副产物是异丁烯和二氧化碳。4.4.羧基的保护羧基的保护 一般转化成酯进行保护一般转化成酯进行保护OHO+OOH3+OOHOOOH3+OHO+OHO+CF3COOH叔丁酯在温和的酸性条件下即可水解，因此叔丁酯在温和的酸性条件下即可水解，因此应用更广。应用更广。（1 1）官能团的引入与转化；官能团的引入与转化；（2 2）碳碳碳键的形成；碳键的形成；（3 3）官能团的保护和去保护。官能团的保护和去保护。羟基的保护羟基的保护氨基的保护氨基的保护羧基的保护羧基的保护R OHCH2BrNaOHR OCH2苄基醚R OCH2R OHCH2OH+R OHCH3+苄基醚H2PdH3+O（1 1）官能团的引入与转化；官能团的引入与转化；（2 2）碳碳碳键的形成；碳键的形成；（3 3）官能团的保护和去保护。官能团的保护和去保护。羟基的保护羟基的保护氨基的保护氨基的保护羧基的保护羧基的保护C ClMeO选择性地保护选择性地保护1 10 0羟基羟基（1 1）官能团的引入与转化；官能团的引入与