诺氟沙星的合成.ppt

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1、诺氟沙星的合成NOFNNHHOOCC2H5概述概述l 诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin,Norfloxacin,氟呱酸），化学名氟呱酸），化学名1-1-乙基乙基-6-6氟氟-4-4氧代氧代-1-1，4-4-二氢二氢-7-7-（1-1-呱嗪基）呱嗪基）-3-3-奎琳羧酸。奎琳羧酸。l 广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中深。本品在二甲基甲酰

2、胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为。本品的熔点为218224218224l 别名别名 力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星;力力醇罗；氟呱酸醇罗；氟呱酸;淋沙星；淋克星淋沙星；淋克星;1-;1-乙基乙基-6-6-氟氟-1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-7-（1-1-呱嗪基）呱嗪基）-3-3-喹啉羧酸。喹啉羧酸。药物不良反应药物不良反应 胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。腹泻、恶心或呕吐。中枢神经系统反应可

3、有头昏、头痛、嗜睡或失眠。中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。偶可发生偶可发生:癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。血尿、发热、皮疹等间质识障碍、幻觉、震颤。血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。静脉炎结晶尿，多见于高剂量应性肾炎表现。静脉炎结晶尿，多见于高剂量应用时。关节疼痛用时。关节疼痛 少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高

4、及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。合成路线及其选择合成路线及其选择 从诺氟沙星的结构从诺氟沙星的结构看，合成路线有两看，合成路线有两大类型：大类型：.先合成喹诺酮酸先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪再引入乙基和哌嗪基的路线基的路线.先引入乙基，其先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合，在引入哌嗪的合成路线成路线NOFNNHHOOCC2H5一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线.3-.3-氯氯-4-4-氟苯胺与氟苯胺与2-2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)(EMM

5、E)缩合反应，环合反应合成喹诺酮酸酯，在缩合反应，环合反应合成喹诺酮酸酯，在氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代氯原子。氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代氯原子。优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法目前采用的主要方法 缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，成氯哌酸副产物，EMMEEMME制备条件苛刻制备条件苛刻.3-.3-氯氯-4-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。优点：避免了使用优点：避免了使用EMMEEMME 缺点：有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率

6、缺点：有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要较低，质量较差。而且环合时需要250260250260的高的高温，能耗较大温，能耗较大3 3 由由7-7-氟氟-8-8-氯氯-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-3-3-喹啉甲氰经喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。氟沙星。缺点：原料难得，缺点：原料难得，收率不高，现在基本不用。收率不高，现在基本不用。二二先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线嗪的合成路线 以以3-3-氟氟-4-4-氯苯甲酸为原料，经

7、氯化、缩合、胺氯苯甲酸为原料，经氯化、缩合、胺化、环合成化、环合成1-1-乙基喹诺酮酯，再水解和引入哌嗪乙基喹诺酮酯，再水解和引入哌嗪缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高率不高 此外，我们还收集了一些此外，我们还收集了一些先引入哌嗪环的合成先引入哌嗪环的合成路线，但一般收率较低。路线，但一般收率较低。NOCNFClClFCOOH 经过综合比较，我们觉得路线一中以经过综合比较，我们觉得路线一中以3-3-氯氯-4-4氟苯氟苯胺的方法最佳胺的方法最佳.基本路线如图：基本路线如图：该合成路线主要可以分为：环合、乙基化、哌嗪该合成路线主要可以分为

8、：环合、乙基化、哌嗪取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。一、环合一、环合.反应原理反应原理反应机理：反应机理：3-3-氯氯-4-4-氟苯胺与氟苯胺与EMMEEMME反应时，先是反应时，先是EMMEEMME的双的双键打开，胺基键打开，胺基N N原子与乙氧基相连的原子与乙氧基相连的C C原子成键，另原子成键，另一个一个C C原子由于原子由于C=CC=C断裂产生未成键的空余电子就与断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基，造成原乙氧基的之争夺乙氧基，造成原乙氧基的C C原子出现未成键原子出现未成键电子，在高温条件下不稳定，就与相邻的碳原子商电子，在高温条件

9、下不稳定，就与相邻的碳原子商量脱醇形成双键量脱醇形成双键EM M EFClNHH2CCOC2H5(COOC2H5)2FNH2Cl-C2H5O HFClHNCHC(COOC2H5)2.工艺过程工艺过程 把把3-3-氯氯-4-4-氟苯胺和氟苯胺和EMMEEMME投入反应釜，打开搅拌投入反应釜，打开搅拌机，加热至机，加热至130130140140，保温，保温1.51.5小时，同时蒸出小时，同时蒸出乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。.工艺流程图工艺流程图EMME3-氯氯-4-氟苯胺氟苯胺3-氯氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯蒸出

10、乙醇蒸出乙醇反应反应.注意事项：注意事项：1.1.反应釜要洗净烘干（因为反应釜要洗净烘干（因为EMMEEMME遇水易分解，会遇水易分解，会影响产品的质量及收率）影响产品的质量及收率）2.2.第二步反应原理：第二步反应原理：3.3.反应机理：反应机理：3-3-氯氯-4-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，在氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，在环合剂的作用下，苯胺邻位环合剂的作用下，苯胺邻位C C原子与羰基加成，原子与羰基加成，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，脱去乙醇。脱去乙醇。FClHNCHC(COOC2H5)2环合环合NHFClOCOOC2H5+C2H

11、5OH 4.4.配料比：配料比：3-3-氯氯-4-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯：环合剂：环合剂=1 mol=1 mol：1 kg1 kg 工艺过程：工艺过程：在反应釜中，加入配量环合剂到在反应釜中，加入配量环合剂到200200220220，再加入，再加入3-3-氯氯-4-4-氟苯胺基亚甲基丙二氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，搅拌加热到酸二乙酯，搅拌加热到250250260260，同时，同时蒸出乙醇，约蒸出乙醇，约1 1小时，反应结束。小时，反应结束。.工艺流程图：工艺流程图：（环合反应结束，冷却至（环合反应结束，冷却至40405050或室温，再或室温，再离心分离，然后用

12、丙酮洗去环合剂、离心分离，离心分离，然后用丙酮洗去环合剂、离心分离，得到浅褐色晶体。）得到浅褐色晶体。）.注意事项：注意事项：1 1、反应稳定控制在、反应稳定控制在250250260260，温度过高易碳，温度过高易碳化。化。2 2、升温要快，否则收率会降低。、升温要快，否则收率会降低。3-3-氯氯-4-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯环合剂环合剂环合环合蒸出乙醇蒸出乙醇冷却冷却抽滤抽滤丙酮泡洗丙酮泡洗甩干甩干二、引乙基二、引乙基.反应原理反应原理:.反应机理：反应机理：由于（由于（6-氟氟-7-氯氯-1，4-二氢二氢-4-氧氧-3-喹啉羧酸乙酯）有酮式喹啉羧酸乙酯）有酮

13、式与烯醇式，两种互变异构，根据酸性条件有利于酮式生成的与烯醇式，两种互变异构，根据酸性条件有利于酮式生成的原理，在反应中加入原理，在反应中加入K2CO3，营造一种酸性环境，溴乙烷，营造一种酸性环境，溴乙烷加进来，其实质是发生一个烷基化反应。加进来，其实质是发生一个烷基化反应。.工艺过程工艺过程:配料比（质量比）：配料比（质量比）：反应物：溴乙烷：无水反应物：溴乙烷：无水K2CO3：DMF=1：1.6：1.3：8K2CO3C2H5BrNFC lOC2H5C O2E tN HFClOCOOC2H5NOClFH 在干燥的反应釜中，抽入在干燥的反应釜中，抽入DMFDMF，开搅拌，加反应物，开搅拌，加反

14、应物、无水、无水K K2 2COCO3 3，开蒸汽加热至内温，开蒸汽加热至内温110110，保温，保温45min45min，冷却至，冷却至8080，滴入溴乙烷约，滴入溴乙烷约3h3h左右，然后左右，然后升温至升温至100100，反应，反应2h2h，反应结束。，反应结束。.工艺流程图：工艺流程图：（反应结束，稍冷过滤，滤渣用少量的（反应结束，稍冷过滤，滤渣用少量的DMFDMF洗涤，洗涤，合并滤液，冷却结晶，抽滤，抽干，烘干，得白合并滤液，冷却结晶，抽滤，抽干，烘干，得白色或淡黄色结晶。）色或淡黄色结晶。）乙基化乙基化K2CO3DMF反应物反应物溴乙烷溴乙烷稍冷过滤稍冷过滤冷却结晶冷却结晶抽滤抽滤

15、滤液回收滤液回收干燥干燥中间产物中间产物.注意事项：注意事项：.滴加溴乙烷的进料管应插入液面下，以防止溴滴加溴乙烷的进料管应插入液面下，以防止溴乙烷挥发而影响收率。乙烷挥发而影响收率。.DMF.DMF要脱水后套用。要脱水后套用。三、三、取代取代.第一步反应原理：第一步反应原理：+H+H3 3BOBO3 3+Ac+Ac2 2O O 反应机理：反应机理：是先由硼酸与醋酐反应生成三乙酸硼酸酯，是先由硼酸与醋酐反应生成三乙酸硼酸酯，乙基化产物中乙基化产物中4-4-羧基氧原子由于含有孤对电子，羧基氧原子由于含有孤对电子，三乙酸硼酸酯容易与之形成配位键，再与酯基发三乙酸硼酸酯容易与之形成配位键，再与酯基发

16、生脱醇缩合。生脱醇缩合。N HOFClNHOFCl(O2CH2CH3)2BOCO.工艺过程工艺过程 在反应釜中加入乙酐，无水氯化锌，再分批加入硼酸，室温在反应釜中加入乙酐，无水氯化锌，再分批加入硼酸，室温下搅拌下搅拌30min30min，加热至，加热至116116，回流，回流1.5h1.5h，然后冷却至，然后冷却至80809090，加入适量乙基化产物，回流反应，加入适量乙基化产物，回流反应2h2h，反应液显红棕色，反应液显红棕色，反应结束，反应结束。工艺流程图：工艺流程图：（反应结束后，减压蒸除乙酸乙酯，冷却（反应结束后，减压蒸除乙酸乙酯，冷却至至100100以下，加入配量冰水，于以下，加入配量冰水，于1010以下以下搅拌搅拌3h3h，抽滤，依次加入冰水、乙醇洗，抽滤，依次加入冰水、乙醇洗，真空真空4040以下干燥，得到米黄色结晶粉末）以下干燥，得到米黄色结晶粉末）乙基化合物乙基化合物乙酐乙酐硼酸硼酸氯化锌氯化锌螯合螯合减压蒸馏减压蒸馏加入冰水加入冰水抽滤抽滤干燥干燥中间产物中间产物.注意事项：注意事项：1.1.制备制备B(OAc)B(OAc)3 3,要加入要加入ZnClZnCl2 2