子宫内膜异位症基础研究主要内容.docx

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1、子宫内膜异位症基础研究主要内容一、基因异常、细胞凋亡与子宫内膜异位症1 .基因变化与子宫内膜异位症EMs虽为一种良性病变，但其颇具侵蚀性，并有细胞增殖和新血管生成等特点，有学者认为该病的发生发展与肿瘤类似，基因突变和过度表达也是该病发生的重要因素。近年来随着实验技术的改进与提高，许多证据证实EMs存在多种基因的缺失与过度表达。基因片段的缺失或突变可导致基因激活、转录异常、表达产物改变，使基因正常的生物学功能丧失，导致各种疾病的发生，同样，EMs也遵循了这一规律。有学者认为，EMs的产生与环境等众多辅助因素的激发作用有关，是由多个位点基因和环境因素相互作用所导致的一种遗传性疾病。有研究表明，卵巢

2、癌候选基因与子宫内膜异位症候选基因有可能具有相同的染色体位点。因此，基因的变化在EMs发生发展中起重要作用。与正常女性相比，EMs患者的在位子宫内膜在基因表达上存在某些差异,这些基因表达异常包括：与侵袭性有关的基质金属蛋白酶（MMP）和尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA）过量表达，MMP组织抑制物（TlMP）和血浆素原活化因子抑制物（PAI）表达不足，与血管发生有关的血管内皮生长因子A(VEGF-A)过量表达，可能与抗凋亡有关的c-kitDAD-I的异常或过量表达，与局部雌激素过量有关的芳香化酶异常表达和1邛羟类固醇脱氢酶(17BHSD)表达不足，与孕酮反应性有关的孕酮受体比例异常，以及与炎症反应

3、有关的环氧合酶2(C0X-2)过量表达。2 .细胞凋亡与子宫内膜异位症细胞凋亡(Apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmedcelldeathzPCD),由Kerr教授于1972年首先提出，是指有核细胞在一定条件下通过启动内部机制，经过一系列的细胞变性，最终发生死亡的过程。正常子宫内膜同样存在凋亡的调节,参与凋亡的调节基因有:bcl2、bcl-x、bax、fas,TNFR、PD-Isc-fossc-myc和p53,其中bcl-2和fas起主要作用，p53可能与Bax起协同作用。近年来细胞凋亡与内异症的关系受到许多学者的关注，研究认为EMs的发生与细胞凋亡能力的下降有关。细胞凋亡

4、是真核生物有核细胞死亡的一种方式，受高度调节的生理性过程，细胞以凋亡方式自杀，对机体的自身稳定起了积极作用，若此环节发生异常，则会出现细胞堆积而引起疾病甚至肿瘤的发生。内异症患者的子宫内膜细胞凋亡率下降，脱落的细胞能逃逸机体的清除，继续生长到异位病灶中，从而促进内异症的发生。异位内膜凋亡率低于在位内膜，在位内膜凋亡率低于正常子宫内膜，说明EMs患者在位及异位内膜对凋亡的敏感性均明显下降，异位内膜较在位内膜下降更明显，且无周期性变化。因而可以推测，内膜组织自发性的凋亡减弱和对凋亡的敏感性下降可能是引发EMs的一个原因。目前对子宫内膜凋亡调节基因的研究主要集中于bd-2、baxobcl2是目前发现

5、的与凋亡关系密切的原癌基因之一，其功能在于延长细胞寿命并增加细胞对多种凋亡刺激因子的抵抗性，故称之为凋亡抑制基因。bax作为bcl-2对抗基因，可以加速细胞死亡，称之为凋亡促进基因。bcl2与bax的比例决定了细胞在受到凋亡信号刺激时是否发生调亡，bax蛋白与bcl-2蛋白具有20%的同源性，能与bcl-2结合形成异源二聚体，从而对抗bcl-2抑制细胞凋亡的作用。内异症患者异位内膜的细胞凋亡率低于正常妇女的子宫内膜，并且bcl-2蛋白的表达明显升高，而bax蛋白的表达又明显降低，提示这些凋亡率降低的子宫内膜异位至腹腔后，对细胞毒作用的反应敏感性降低，同时组织的抗凋亡性增强，得以逃避免疫监视而在

6、子宫腔以外存活、种植、侵袭和发展，形成异位病灶。bcl-2是细胞凋亡线粒体通路的主要调节因子，当细胞中的bcl-2蛋白表达升高时，细胞的凋亡过程即受到抑制，细胞生存时间延长，其在子宫内膜中的表达规律与TNFy相反。月经期TNF-的诱导作用及bcl-2保护作用的丧失共同导致了子宫内膜细胞凋亡的周期性脱落。正常妇女子宫内膜细胞在增殖早期和分泌晚期达高峰，子宫内膜异位症患者的在位内膜上皮和间质的细胞凋亡率较正常妇女低34倍，异位内膜细胞凋亡率较相应的在位内膜更低，异位内膜对雌激素的敏感性强于孕激素，故处于持续增生状态，TNF-表达较弱，而bcl-2表达较强，bcl-2保护细胞的作用强于TNF-C(诱

7、导细胞凋亡的作用，因而异位内膜细胞不易凋亡。bax于1993年首次发现，它是调控凋亡的bcl-2家族的前凋亡成员，参与线粒体通路。有研究表明bcl2和bax两蛋白之间的比例是决定对细胞凋亡抑制作用强弱的关键因素。p53可能与bax有协同作用，共同促进凋亡，在内异症中，二者均降低，导致子宫内膜细胞抗凋亡能力增加，进一步促进EMs发生发展。另外，bax和fas在异位症患者在位内膜和异位内膜中表达较低，使异位内膜细胞抑制凋亡能力增强。由于子宫内膜异位症患者月经期剥脱的子宫内膜中的细胞凋亡率低，具有生物活性的内膜细胞随经血逆流至腹腔，增加种植机会。这些凋亡率低的子宫内膜异位至腹腔后，更不易凋亡，且对细

8、胞毒作用的反应敏感性降低，从而促发子宫内膜异位。XIAP是凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosisproteins,IAPs)家族中的一员，是IAPS家族最具有潜在抑制活性的蛋白质。SmaC是新近发现位于线粒体内外膜间隙的促凋亡蛋白，作为XIAP上游的信号分子，可与XIAP相互作用。研究发现XIAP表达增高且缺乏周期性变化在EMs发病机制中可能扮演了重要角色，Smac随XIAP表达的增高而增高，呈正相关关系。Smac通过解除了XIAP对于CaSPaSe-3、caspase-9等的活性抑制作用，限制了XIAP增高可能引起过度凋亡抑制导致的癌变倾向，表明在EMs发病机制中，线粒体促凋

9、亡因子Smac在EMs良性疾病特性方面发挥了重要作用。凋亡基因的改变对内异症治疗具有重要的意义。临床实践中，可以引入凋亡抑制基因的拮抗基因，或通过药物和其它细胞因子诱导异位内膜细胞的凋亡，以期将内膜细胞从抵制凋亡状态解放出来，达到治疗内异症的目的。EMs患者的异位和在位内膜抗凋亡基因表达增强，促凋亡基因表达明显降低，致使EMs患者子宫内膜的凋亡率下降，抗凋亡能力增强，故通过促性腺激素释放激素类似物来诱导异位内膜细胞的凋亡，降低子宫内膜的抗凋亡能力，使脱落的子宫内膜细胞在异位的生存能力减弱，从而治疗内异症。目前细胞凋亡在子宫内膜异位症中的研究尚处于初级阶段，子宫内膜异位症凋亡基础的研究，尤其是利

10、用现代分子生物学技术研究凋亡基因、凋亡抑制基因将开辟子宫内膜异位症诊治的很有希望的领域。二、细胞粘附与子宫内膜异位症细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的粘附作用是多细胞生物的基本生物学现象。粘附作用是通过一系列位于细胞膜表面的细胞粘附分子(celladhesionmoleculeszCAMs),或称为细胞粘附受体所介导的。CAMs除参与多种生理及病理过程外，在胚胎的发育分化，正常组织的维持，损伤的修复，炎症和免疫反应以及肿瘤的转移等方面都起着重要的作用。研究发现，人类子宫内膜的腺上皮及基底膜均有多种CAMs的表达，有些呈周期性变化，并与子宫内膜着床窗(windowofimplantation)的开

11、放同步。某些CAMs的异常表达可能参与了异位子宫内膜的定位、粘附及种植过程，并可通过干扰子宫内膜对受精卵的接受性导致不孕。CAMs是指由细胞合成存在于细胞表面或细胞外基质中，介导细胞间或细胞与细胞外基质(extracellularmatrixzECM)间粘附作用的膜表面糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区三部分组成，少数通过肌醇聚糖磷脂抛锚于细胞膜。至U目前为止已发现的CAMS有50种以上，分别属于免疫球蛋白超家族(immunoglubinsuperfamily,IGSF)、整合素家族(Jntergrinfamily)、选择素家族(selectinfamily),钙粘附素家族(cadherin

12、family)以及一些未归类的细胞间粘附分子如CD44、CD45、CD22等，其表达受E2、P和多种生长因子、细胞因子的调节，以维持正常的生理、生殖功能。EMs患者存在某些细胞粘附分子的异常表达，如EMs腹水中可溶性细胞粘附分子(ICAM-I)表达过强；内膜间质细胞有ICAM-I的基础表达，当有ILl存在时，ICAM-I表达增强。bINF-和IL-6能刺激体外培养的腹腔巨噬细胞产生可溶性ICAM-I,从而降低NK细胞的活性。可溶性ICAM-I是异位内膜与免疫细胞之间联系的重要因子,可能是异位内膜细胞逃避细胞免疫监视的机理之一。因此，可以说细胞粘附分子对异位内膜细胞的定位、粘附和种植起重要作用。

13、近几年国内外在对EMs发病机制研究中发现，CAMs对于异位子宫内膜在子宫腔外生长的初期起着重要作用，尤其是ICAM-L即CD54具有关键性作用。1 .免疫球蛋白超家族（IGSF）:IGSF是钙依赖性的细胞黏附分子，包括细胞间黏附分子I（ICAM-IXICAM-2.血管细胞黏附分子（VCAM-I）肿瘤细胞介导的胶原酶激活因子（CD147）等，其中与EMs发病关系最密切的是ICAM-I,其共同特点是胞膜外部分的结构类似于免疫球蛋白的功能区，此家族的CAMS与整合素家族成员可互为配体-受体。细胞间粘附分子-1（intercellularadhesionmoleculezICAM-l）即CD54分子，

14、是T细胞免疫激活的一个重要标志物，属于细胞粘附分子中免疫球蛋白超家族中重要的一员，是含有505个氨基酸的跨膜糖蛋白，主要存在于上皮细胞和内皮细胞表面，血清可溶性细胞粘附分子-1（SlCAM-I）是其可溶性的脱落片段。研究发现ICAM-I在异位内膜的表达较正常及在位内膜增高，升高的ICAM-I增加了呈递抗原的功能，在分泌期,在位子宫内膜ICAM-I表达减弱，表明EMs患者此期内膜与基底膜粘附性降低，易于异位。也有研究证实，内异症患者血清SlCAM-I水平明显升高，且升高的水平随内异症病变程度而增加。内异症血清SlCAM-I作为一个敏感指标，其水平明显增高，并随病情加重血清SICAM-I水平亦明显

15、上升。2 .整合素家族：整合素家族是广泛分布的细胞表面粘附分子，是一组介导细胞与细胞、细胞与ECM间黏附的跨膜糖蛋白，大多在白细胞表面表达，其配体为细胞外基质成分，如纤维粘连蛋白、纤维蛋白原、胶原蛋白、体外粘连蛋白等。所有整合素家族均为由以亚单位通过非共价键链接起来的异二聚体。根据亚单位的不同，可分为三个亚家族：Bl亚家族（VLA组），该亚家族至少包括6个不同的成员（邛1、2l,a3lxa4l.a5l.a6l）z它们可在各种类型的细胞表面表达；2亚家族（LFA组），它包括三个成员，即LFA-1、Mac-I和P150z90,三者均在白细胞上表达，故又称为白细胞整合素亚家族；3亚家族（血小板唐代白

16、组），有两个成员（体外粘连蛋白受体VNR和血小板蛋白IIbIa）,两者主要表达于内皮细胞和血小板上。整合素具有多种生物学功能，如参与免疫细胞间粘附作用、调节机体发生发育、参与伤口修复以及血栓形成等等。有学者认为整合素参与了内膜组织的异位粘附过程,并通过诱导T淋巴细胞的凋亡，从而逃避免疫监视，除此之外，异位症在位内膜整合素a3的表达较对照组显著增强，整合素3的改变有利于血管的发生及内膜种植。3 .选择素家族：选择素家族均为高糖基化的单链跨膜糖蛋白，已被鉴定的选择素有选择素-E（E-selectin选择素-P（P-selectin）和选择素-L（L-selectin选择素家族的CAMs在结构上均有外源凝血样区，EGF样区和C3、C4结合蛋白样区三部分组成。其外源凝血素样区是受体-配体结合的部位。选择素表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面，它可在血流状态下介导白细胞与血管壁的初步附着。4 .钙粘