药物化中枢神经系统药物.ppt

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1、目目 录录 第一节 镇静催眠药 1 第二节 抗癫痫药 2 第三节 抗精神病药 3 第四节 中枢兴奋药 4 第五节 镇痛药 5 世界卫生组织年世界卫生报告说，全世界共约世界卫生组织年世界卫生报告说，全世界共约有有4.54.5亿各类精神和脑部疾病患者，每个人中就有亿各类精神和脑部疾病患者，每个人中就有人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神心理人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神心理卫生已经成为一个突出的社会问题报告指出，随着社卫生已经成为一个突出的社会问题报告指出，随着社会经济的发展以及竞争压力，失业生活节奏变化等因会经济的发展以及竞争压力，失业生活节奏变化等因素的影响，精神心理障碍

2、对健康的危害日益突出和严素的影响，精神心理障碍对健康的危害日益突出和严重失眠抑郁症神经症，酗酒药物依赖自杀发生重失眠抑郁症神经症，酗酒药物依赖自杀发生率在世界均呈上升趋势，老年精神障碍如老年性痴呆，率在世界均呈上升趋势，老年精神障碍如老年性痴呆，老年期抑郁症的比例也在增高老年期抑郁症的比例也在增高 在我国以在我国以15153434岁为主要自杀群体，每年不低于岁为主要自杀群体，每年不低于3030万人万人死于自杀，死于自杀，200200多万人未遂。多万人未遂。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 催眠药催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物；镇静药镇静药：使服用者处于安静或思睡的状态。按结构分类按结构分

3、类巴比妥类巴比妥类苯并二氮卓类苯并二氮卓类咪唑并嘧啶类咪唑并嘧啶类 酒石酸酒石酸唑吡坦唑吡坦#其它类其它类 如水合氯醛如水合氯醛#常见的巴比妥类镇静催眠药物常见的巴比妥类镇静催眠药物（结构见教材（结构见教材P12P12）类类 型型药物名称药物名称显效时间显效时间（小时）（小时）作用维持时间作用维持时间（小时）（小时）主要用途 长长 效效巴比妥、苯巴比妥巴比妥、苯巴比妥（1）0.5-16-8抗惊厥抗惊厥镇静催眠镇静催眠 中中 效效异戊巴比妥、环己烯巴比妥异戊巴比妥、环己烯巴比妥0.250.53-6抗惊厥抗惊厥镇静催眠镇静催眠短短 效效司可巴比妥、戊巴比妥司可巴比妥、戊巴比妥0.252-3抗惊厥抗

4、惊厥镇静催眠镇静催眠超短效超短效己锁巴比妥、硫喷妥钠己锁巴比妥、硫喷妥钠立即立即0.25静脉麻醉静脉麻醉 本品为环状丙二酰脲类药物本品为环状丙二酰脲类药物常见苯二氮卓类镇静催眠药常见苯二氮卓类镇静催眠药其它还有奥沙西泮、替马西泮、三唑仑等其它还有奥沙西泮、替马西泮、三唑仑等异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital 化学名化学名：5-乙基-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 一、物理性质一、物理性质：P13 二、化学性质二、化学性质:1、弱酸性*2、水解性*3、双缩脲反应*4、与硝酸汞、硝酸银试液反应*5、硝化反应*巴比妥类药物巴比妥类药物1、弱酸性、弱酸性 丙二酰脲结

5、构发生内酰亚胺-内酰胺互变异构形成烯醇式，呈酸性，pKa=7.8，可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中；2、水解性、水解性 异戊巴比妥钠水溶液放置后易水解，分解成2-异戊基丁酰脲沉淀而失去疗效。水解速度与温度、水解速度与温度、pH有关有关，温度越高、pH越高，水解越快（pH=6最稳定）。故只能制成粉针使用。3、双缩脲反应、双缩脲反应 本品分子中-CONHCONHCO-结构，与吡啶和硫酸铜溶液作用，产生紫蓝色络合物。此法可用于含量测定。此法可用于含量测定。含硫巴比妥，如硫含硫巴比妥，如硫喷妥钠显喷妥钠显绿色！绿色！SS4、与硝酸汞试液反应、与硝酸汞试液反应 本品与硝酸汞试液作用生成白色胶状沉淀，可溶解

6、于过量的试剂和氨试液中。与硝酸银试液反应与硝酸银试液反应 与硝酸银试液生成一银盐沉淀，瞬间与本品钠盐作用，转化为可溶性络合物，再被硝酸银分解为一银盐沉淀，该沉淀溶解于碳酸钠液形成可溶性银钠盐，最后与过量的硝酸银形成不溶性的二银盐。5、硝化反应（含苯环巴比妥类药物有此反应）、硝化反应（含苯环巴比妥类药物有此反应）苯环在硝酸钾和浓硫酸作用下，发生硝化反应，生成黄色的二硝基衍生物，溶解于氢氧化铵溶液中，加热分解为二硝基苯基丁酰脲，再经硫化铵处理显红棕色。不含苯基的巴比妥类药物无此反应。不含苯基的巴比妥类药物无此反应。三、巴比妥类药物的代谢三、巴比妥类药物的代谢 主要在肝脏进行代谢。主要在肝脏进行代谢

7、。包括包括5-5-取代基的氧化、水解开环等；取代基的氧化、水解开环等；苯巴比妥代谢产物为苯巴比妥代谢产物为对羟基苯乙基巴比妥对羟基苯乙基巴比妥，占原药的，占原药的11-25%11-25%。此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依赖性，因此，目前已很少用于镇静较易发生依赖性，因此，目前已很少用于镇静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术或控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术或内窥镜检

8、查时作静脉麻醉。内窥镜检查时作静脉麻醉。巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳反跳”现象。此时，快现象。此时，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。1、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神经系统，需要适当的脂水分配系数；经系统，需要适当的脂水分配系数；2、药物通常是以分子形式通过细胞膜，以离、药物通常是以分子

9、形式通过细胞膜，以离子形式发生作用；子形式发生作用；3、在生理、在生理PH下，解离度越小的药物越易通过下，解离度越小的药物越易通过血脑屏障，作用越快。但太小，作用过强，易血脑屏障，作用越快。但太小，作用过强，易产生惊厥作用。产生惊厥作用。4、5-位取代基的不同构成作用强弱，起效时位取代基的不同构成作用强弱，起效时间快慢和持续时间长短的不同药物。间快慢和持续时间长短的不同药物。五、巴比妥类药物的构效关系五、巴比妥类药物的构效关系R R2 2以甲基取代起效快以甲基取代起效快以硫取代起效快以硫取代起效快若若R R（R R1 1）=H=H则无则无活性，应有碳数活性，应有碳数为为2-52-5碳链取代，碳

10、链取代，或有一为苯环取或有一为苯环取代，代，R R、R R1 1的总碳的总碳数为数为4-84-8最好。最好。五、巴比妥类药物合成路线：五、巴比妥类药物合成路线：地西泮地西泮Diazepam 化学名化学名：1-甲基-5-苯基-7-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、苯甲二氮卓。物理性质物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，mp.130-134 C。溶解度：水(1:400)乙醇(1:17)、氯仿、丙酮(1:2)、乙醚(1:40)。化学性质化学性质：1、水解；2、沉淀。苯并二氮卓类苯并二氮卓类 1、水解反应：、水解反应：本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受本品的

11、酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解开环。热易水解开环。按按1，2位或位或4，5位开环，平行进行。位开环，平行进行。4，5位开环为可逆位开环为可逆性水解，在体温和酸性条件下，性水解，在体温和酸性条件下，4，5位开环水解，当位开环水解，当pH提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因）提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因）7位和位和1，2位有强吸电子基团时，水解几乎都为位有强吸电子基团时，水解几乎都为4，5位水位水解。（前药设计）解。（前药设计）中性中性可逆水解可逆水解 2、沉淀反应：、沉淀反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4），放置颜色渐深。苯二氮卓

12、类的合成苯二氮卓类的合成 苯二氮卓类药物均以3-苯-5-氯恩呢为原料，进行一系列反应合成。苯二氮卓类构效关系苯二氮卓类构效关系 1、苯二氮卓类分子中七元亚胺内酰胺环（A）应为必需；2、1，3，7和2的取代基较为有利，尤其是7 和2位引入吸电子取代基能显著增强活性；3、B环7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增强，次序为NO2 Br CF3 Cl；4、A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫原子硫原子取代或变为甲胺基甲胺基，活性下降；5、B环N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反而降低；6、C环的2位上引入卤素，受体亲和力和抗惊厥作用

13、增强；7、1，2-位用杂环稠合，提高化合物的稳定性；如如三唑仑三唑仑（1414页）页）8、苯环被其它杂环（如吡啶、噻吩等）取代，仍有较好的活性。苯二氮卓类衍生物的体内代谢苯二氮卓类衍生物的体内代谢该类药物该类药物口服吸收很好口服吸收很好，在，在2-42-4小时内血药浓度达到高小时内血药浓度达到高峰，半衰期峰，半衰期2-502-50小时不等；小时不等；代谢代谢主要在主要在肝脏肝脏进行。进行。代谢途径有代谢途径有N-N-去甲基化去甲基化、C C3 3为羟基化为羟基化等；等；羟基代谢物羟基代谢物与与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。形成结合物由尿排出。地西泮的代谢产物地西泮的代谢产物奥沙西泮奥

14、沙西泮具有很好的活性。具有很好的活性。有旋光性。有旋光性。奥沙西泮奥沙西泮水解产物具水解产物具 有芳伯胺基，可以进有芳伯胺基，可以进 行重氮化偶合反应，行重氮化偶合反应，生成橙色的偶氮化合生成橙色的偶氮化合 物，放置后颜色渐变物，放置后颜色渐变 深。深。*水合氯醛水合氯醛Chloral Hydrate 化学名：化学名：2，2，2-三氯-1，1-乙二醇 本品稳定的原因：本品稳定的原因：电负性大的氯原子通过诱导效应，降低碳氧键的极性，同时存在分子内氢键。本品久置会氧化分解为三氯乙酸和盐酸；本品与氢氧化钠共热时，分解为氯仿氯仿和甲酸钠甲酸钠两澄清的二液层；分解后的溶液中加入苯胺苯胺，产生有恶臭的异氰

15、异氰（C6H5NC），可供鉴别。本品有特臭，味苦和胃肠道刺激性，经结构改造制得衍生物：第一个上市的第一个上市的咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类镇静催眠药，临床用其镇静催眠药，临床用其酒石酸盐酒石酸盐，欧，欧美国家用药。美国家用药。选择性与苯二氮卓选择性与苯二氮卓1 1受体亚型结合，起效快，镇静催眠作用强，受体亚型结合，起效快，镇静催眠作用强，作用达作用达6 6小时。但与小时。但与2 2和和3 3受体亚型结合力差，所以少抗焦虑作受体亚型结合力差，所以少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。剂量小、作用时间短，少成瘾性和耐受性。剂量小、作用时间短，少成瘾性和耐受性。衍生物阿吡

16、坦（衍生物阿吡坦（AlpidemAlpidem）无镇静、肌松作用，作抗焦虑药。）无镇静、肌松作用，作抗焦虑药。唑吡坦唑吡坦Zolpidem第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 癫痫癫痫：由于大脑局部病灶神经兴奋性过高，产生：由于大脑局部病灶神经兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。调综合症。癫痫是一组由已知或未知病因所引起，癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。分为分为：大发作、小发作、精神运动性发作、局限：大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药主要用于抗癫痫药主要用于防止防止和和控制控制癫痫的发作。癫痫的发作。据据WHOWHO统计，目前全球癫痫患者约有统计，目前全球癫痫患者约有50005000万人，其中万人，其中80%80%在发展