第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析ppt课件.ppt

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1、喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析疟疾简介以及抗疟药疟疾简介以及抗疟药疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。抗疟药：一类用于控制症状，一类用于控制复发和传播，一类用于病因性预防。喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应

2、性能基本与吡啶相同。现以常见的硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸氨伯喹为例，就鉴别和检查的有关问题进行讨论。（一）典型的药物结构与物理性质（一）典型的药物结构与物理性质 P315（二）主要化学性质二）主要化学性质1.碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子 的碱性较强（pKa8.8）与强酸形成稳定的盐：而喹啉环上的氮原子的碱性较弱（pKa4.2）不能与硫酸成盐2.旋光性 喹啉类抗疟疾药基本都具有手性，硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237-224。；二盐酸奎宁也为左旋体。而磷酸哌奎和磷酸咯萘啶不具有手性。3.荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中均显蓝色荧光。4.紫

3、外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。产生荧光的条件刚性平面结构共轭体系取代基和溶剂荧光强度的影响一、喹啉类药物的基本结构与主要性质一、喹啉类药物的基本结构与主要性质二、鉴别实验二、鉴别实验（一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应NHONHOClCl2Cl2NOClClNH3NNNONH4O取其水溶液加溴试液0.2ml和氨试液1ml，即显翠绿色；加酸至中性显蓝色；酸性则呈紫红色；翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。（二）光谱特征（二）光谱特征1.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，

4、具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。ChP采用本法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯胺喹。示例12-2 ChP磷酸氯喹的UV鉴别：取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含有10ug的 溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在222nm、257nm、329nm、与343nm的波长处有最大吸收。2.荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和二盐奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光的性质进行鉴别。示例12-5 ChP硫酸奎宁的荧光鉴别：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。3.红外吸收光谱特征 硫酸奎宁、二盐奎宁、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷

5、酸伯胺喹在ChP中均采用红外光谱的方法进行鉴别。示例12-6（三）无机酸盐（三）无机酸盐1.硫酸盐的鉴别实验硫酸盐的鉴别实验加BaCl2生成白色沉淀，不溶于盐酸和稀硝酸加HCl不产生沉淀，与硫代硫酸盐区别加醋酸铅生成白色沉淀，溶于醋酸铵或NaOH加二氧化锰，加硫酸润湿，缓慢加热，产生氯气使KI试纸遇淀粉变蓝加稀硝酸和硝酸银生成白色凝乳状沉淀加铵试液溶解,加硝酸再沉淀2.氯化物的鉴别反应氯化物的鉴别反应3.磷酸盐反应磷酸盐反应加硝酸银生成浅黄色沉淀在铵试液或稀硝酸中均易溶解加氯化铵镁生成白色结晶性沉淀加钼酸铵试液与硝酸后,加热生成黄色沉淀，分离，沉淀在氨试液中溶解三、纯度检查三、纯度检查（一）硫

6、酸奎宁（一）硫酸奎宁1.酸度酸性杂质 取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.76.6。2.氯仿乙醇不溶物 取本品2g，加氯仿无水乙醇(2:1)的混合液15ml，在50加热10min后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次10ml，在105 干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。3.其他金鸡纳碱 (TLC、HPLC)1.酸度 取本品1.0g，加水25ml溶解，测定pH值应大于2.4。2.水中不溶物 取本品加水溶解后，稍放置即有黄色不溶物产生,影响品质.3.氯化物 系生产工艺带入.检查时为了避免溶液颜色干扰碱使咯萘啶沉淀析出,过滤后进行检查.4.甲醛 合成过程中

7、引入5.四氢吡啶 合成过程中引入（二）磷酸咯萘啶的纯度检查（二）磷酸咯萘啶的纯度检查（一）硫酸喹啉含量测定（一）硫酸喹啉含量测定非水溶液滴定法非水溶液滴定法溶剂种类 使用范围常用溶剂酸性有机弱碱冰醋酸碱性有机弱酸二甲基甲酰胺两性酸/碱甲醇惰性酸/碱甲苯、氯仿、丙酮（BHBH+）2 2SOSO4 42-2-+HClO+HClO4 4 BHBH+ClOClO4-4-+BH+BH+HSOHSO4-4-游离碱类盐游离碱类盐被置换出的弱酸被置换出的弱酸当当HAHA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HAHA的酸性，使反的酸性，使反应顺利地完成。应顺利地

8、完成。四、含量测定四、含量测定NNH3COHHHCH=CH2HONNH3COHHHCH=CH2HOSO42-+HClO43H+H+NNH3COHHHCH=CH2HONNH3COHHHCH=CH2HO+H+H+HSO4-ClO4-ClO4-ClO4-（二）磷酸氯喹制剂含量测定（二）磷酸氯喹制剂含量测定磷酸氯喹用磷酸氯喹用非水溶液滴定法非水溶液滴定法测定含量，但制剂中由于含有测定含量，但制剂中由于含有辅料辅料，所采用的含量测定方法不同。所采用的含量测定方法不同。示例示例12-1012-10：ChP中磷酸氯喹片含量的紫外可见分光光度测定法：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于磷酸氯喹

9、0.13g),置200ml量瓶中，加0.lmol/L 盐酸溶液适量，充分振摇使磷酸氯喹溶解并稀释至刻度，摇匀,滤过，精密量取续滤液2ml，置100ml量瓶中，用0.lmol/L 盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附 录IVA)，在343nm的波长处测定吸光度；另取磷酸氯喹对照 品适量，精密称定，加O.lmol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制 成每lml中约含13ug的溶液，同法测定，计算，即得。五、高效液相法测定人体血液中的氯喹五、高效液相法测定人体血液中的氯喹P323P323青蒿素类药物的分析青蒿素类药物的分析青蒿素又名黄蒿素,是我国从菊花科植物黄花蒿中提取分离得到的一个含过氧基

10、团的新型倍半萜内酯青蒿素抗疟作用有迅速、高效、安全、低毒且与大多数抗疟药无交叉抗性,是一类全新结构的抗疟药，为抗疟药的研发提供了新的先导化合物。易产生耐药性，推荐使用复方青蒿素合成难度较大，药物的生产仍依赖于天然药材的提取。OCH3HHHOOCH3H3COO青蒿素一、青蒿素类药物基本结构与主要性质一、青蒿素类药物基本结构与主要性质（一）典型药物的结构与物理性质（一）典型药物的结构与物理性质见P325（二）主要化学性质（二）主要化学性质氧化氧化性性过氧桥键具有氧化性过氧桥键具有氧化性旋光性旋光性手性原子手性原子,具有旋光性具有旋光性水解反应水解反应内酯结构，碱性条件下易水解内酯结构，碱性条件下易

11、水解紫外吸收特性紫外吸收特性环状结构虽然不具有共轭特性环状结构虽然不具有共轭特性,但取但取代基具有一定吸收特性代基具有一定吸收特性青蒿素类药物的鉴别试验青蒿素类药物的鉴别试验1.呈色反应过氧桥键具有氧化性酸性条件下能将碘离子氧化成碘与淀粉指示液显蓝紫色2.羟肟酸铁反应含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反应生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离子呈色显紫色2.羟肟酸铁反应含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反应生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离子呈色显紫色3.吸收光谱特征红外，与标准谱图对照紫外，取代基末端吸收以鉴别，ChP2010未采用使分子中的羧基脱

12、水，增加双键位移，分子缩合反应生成其轭系统，在酸作用下形成阳碳离子盐而显色4.香草醛-硫酸反应 5.色谱法HPLC法保留时间定性青蒿素类药物的含量测定青蒿素类药物的含量测定含量测定含量测定 青蒿素原料采用高效液相色谱法测定，双氢青蒿素片采用水解后UV法测定。示例示例12-2412-24：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（42:58)为流动相；检测波长为 210nm。取本品和双氢青蒿素对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每lml中各约含lmg的混合溶液，量取注入液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿素峰与相邻双氢青蒿素峰的分离度应大于2.0;理论板按青蒿素峰计算不低于3000。测定法：取本品约25 mg,精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20L，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取青蒿素对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。HPLC/MS/MS注意样品处理青蒿素类药物的鉴别试验青蒿素类药物的鉴别试验纯度检查目前青蒿素的制备仍以黄花蒿的提取为主，所以结构类似物较多HPLC法 TLC法