2023未来五年可能改变非小细胞肺癌临床实践的研究进展（全文）.docx

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1、2023未来五年可能改变非小细胞肺癌临床实践的研究进展（全文）在过去20年,对于非小细胞肺癌的biomarker-driven治疗，包括靶向治疗及免疫治疗的研究快速发展，临床试验的宽度和深度也以前所未有的速度不断提升，对此，近期广东省人民医院吴一龙教授团队、暨南大学李扬秋教授团队在JournalofHematology&Oncology发表题为Emergingevidenceandtreatmentparadigmofnon-smallcelllungCanCer综述，文章系统阐明非小细胞肺癌早、中、晚期当前最新的治疗模式，更为关键的是深入讨论亟需进一步解答的临床问题，基于此提出未来五年可能改

2、变非小细胞肺癌临床实践的研究进展。JournalofHematology & OncologyUuftaLJoumalofHematologyAOncobgy(2023)I6MOhttpsy/doixxg/10.1186/sl3045-023-01436-2REVIEWOpenAccessEmergingevidenceandtreatmentparadigmKofnon-smallcelllungcancer肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一，在非小细胞肺癌，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKlS）及免疫检查点抑制剂（ICI）的应用显著延长患者生存，是肺癌个体化精准治疗史上重要的里程碑事件，目

3、前已有9个分子靶点获得监管部门批准用药；对于ICI而言，多个药物的单药治疗以及联合治疗方法已获批。在此，我们一方面讨论改变NSCLC患者治疗模式的药物，其中包括来自中国的研究，体现研究内容的普适性并为其它国家相关研究提供参考数据；另一方面重点讨论未来研究应探讨的一些临床问题。VoM/早期非小细胞肺癌在过去20年里，新辅助、辅助化疗仅使可切除NSCLC患者5年OS提高5%,而EGFR-TKIs和ICI使晚期NSCLe患者获得长生存的现象令我们思考：在晚期患者中所体现出的生存优势是否会在可切除NSCLC的围手术期管理中重现？未来我们该如何优化围术期系统治疗方案？新出现的临床证据基于EGFR-TKI

4、的辅助靶向治疗在ADAURA研究中，第三代EGFR-TKIOsimertinib显著提高EGFR突变-可切除NSCLC患者的DFS,其中II-IIIA期患者的疾病复发和死亡风险降低77%IB-HIA期患者则降低了73基于第八版TNM分期，分期越靠后的患者生存获益越大（IB期，HR=0.44;II期，HR=O.33;IA期，HR=0.22）;无论患者是否接受辅助化疗均有DFS获益。因此，在OS数据还未成熟的情况下,美国FDA及其它各国药物监管机构仍旧批准了OSimertinib用于EGFR19del21L858R突变患者的围术期辅助靶向治疗。值得一提的是阿斯利康公司近期公布的数据表明ADAURA

5、研究中奥希替尼辅助治疗显著延长患者OS,更加巩固了OSimertinib辅助靶向治疗的地位。而另外三项III期围术期EGFR-TKI辅助靶向治疗临床研究结果则获得不尽相同的结果，CToNG1104研究提示gefitinib辅助治疗对比化疗显著延长II-IIIA期NSCLC患者DFS(30.8个月vs.20.8个月)，复发/死亡风险降低44%,但经过80个月的中位随访时间两者OS没有显著差异。EVIDENCE研究结果显示II-IIIA期埃克替尼中位DFS比化疗长(47.0个月vs.22.1个月)，尽管OS未成熟但国家药监局还是批准了icotinib用于完全切除术后EGFR突变患者的辅助治疗。第三

6、项研究IMPACT的设计与CTONG1104类似，但结果发现吉非替尼可预防早期复发，DFS和OS却没有获益，由于KM曲线在术后3-4年位置有重合，因而该研究结果并未获准进入临床。基于PD-1/PD-L1的辅助或新辅助免疫治疗第一个IB-IIIA期NSCLC患者使用辅助免疫治疗的III期临床试验IMpowerOIO提示，辅助化疗后atezolizumab显著延长DFSzPD-L1%JI-IIIA期患者降低34%复发死亡风险经46个月随访在PD-L11%的患者OS有延长趋势(HR=O.71;95%CI0.49-1.03)zPD-L150%的患者具有统计学差异(HR=0.43;95%CI0.24-0

7、.78)。2021年10月15日，FDA批准atezolizumab单药用于VentanaPD-L1(SP263)1%经手术切除术后、钳类辅助化疗之后的-IA期NSCLC的辅助治疗。第二个III期辅助免疫治疗临床试验KEYNOTE-091纳入完全切除术后的IB-IIIA期NSCLC患者，且并非要求所有患者均接受辅助化疗，经35.6个月随访，Pembrolizumab显著延长DFS(53.6个月vs42.0个月)，然而亚组分析显示PD-Ll50%的患者没有DFS获益(p=0.14)；接受辅助化疗相比于安慰剂显著延长DFS(58.7个月vs.34.9个月)。基于此2023年1月26日，FDA批准P

8、embrolizumab用于经手术切除术后、笆类辅助化疗之后的IB-InA期NSCLC的辅助免疫治疗。新辅助治疗则有其优势,包括降低肿瘤负荷使完全切除肿瘤成为可能、可病理评估治疗效果。CheckMate816是首个新辅助免疫治疗获得阳性结果的III期临床研究,主要研究终点包括PCR和EFS:niv。IUmab+化疗新辅助治疗显著提高pCR率(24.0%vs2.2%;p0.0001),延长EFS11个月；目前的OS数据初步显示有获益(HR=0.57;p=0.0079)基于此，FDA和国家药监局批准nivolumab联合化疗用于可切除的NSCLC患者的新辅助免疫治疗。未解决的临床问题首先，辅助化疗

9、的地位尚有争议，CTONG110EVlDENCE等研究发现EGFR-TKIs联合化疗使患者获益；然而ADAURA研究却提出辅助化疗应case-by-case分析且由患者及医生的意愿进行，尽管该研究亚组分析发现联合辅助化疗HR值较低(0.29vs.0.39)o因此我们提出未来应在更大样本量的研究中进行探索，目前大多数正在进行的临床试验都采用化疗或化疗联合安慰剂作为对照组，但值得注意的是正在进行中的APEX研究设计是比较almonertinib加化疗、almonertinib单药和化疗单药对可切除EGFR突变-NSCLC患者的疗效和安全性，为后续临床试验的开展提供先例。其次，病理缓解在新辅助治疗的

10、影响尚不清楚。病理缓解是完全性手术切除后治疗效果的早期指标，可用于指导治疗决策,既往研究发现MPR和PCR率的改善与更长的EFS和DFS相关，然而这需要更进一步的探索；对于将MPR作为主要研究终点的临床试验，其研究结果也需要进一步证实。第三，MRD用于指导个性化辅助治疗的作用仍需要探索，术后1个月内的基线MRD可区分高危和低危复发人群；动态MRD监测识别治愈的患者（阴性预测值96.8%）;MRD阳性状态比影像学检查提前3-5个月预测疾病复发，这些结果提示着术后动态MRD监测可能可以提示预防疾病复发转移的治疗。既往研究发现MRD阳性患者可从ICIs巩固治疗获益；局部治疗后影像学未见肿瘤且MRD阴

11、性的患者可能具有进入药物假期的机会；多项设计新颖的临床试验如FATES/CToNG2105均会进一步探索基于MRD选择个体化辅助治疗的模式。第四，辅助靶向治疗对于携带少见突变患者的疗效尚未摸索，少见突变如ROS1、ALK融合发病率低，在晚期已有疗效较好的靶向药物；而化疗和ICI在这部分患者的疗效似乎一般且毒副反应大；对此围术期针对少见突变的辅助靶向治疗研究正在进行中，其中ALINA研究纳入ALK融合患者、比较辅助alectinib与化疗的影响，该研究已完成入组，而其研究结果很可能会在未来改变临床实践中的治疗模式。图1早期、局晚期NScLC治疗模式总结Vol.2局部晚期非小细胞肺癌III期NSC

12、LC患者具有较大的异质性，其中三分之一能活过5年，且多数有N2转移；这些患者可分为不可切除、可切除及潜在可切除，不可切除的III期患者一般接受根治性放化疗。新出现的临床证据PAClFlC研究作为第一个改变不可切除III期NSCLe患者的临床治疗模式的临床试验，在同步放化疗后对比巩固durvalumab和安慰剂的差异，提示巩固durvalumab显著延长PFS(HR=0.55;95%CI=0.45-0.68)及OS(HR=0.72;95%CI=0.59-0.89),且三分之一患者在5年内处于无疾病状态，该项研究结果已获得FDA批准进入临床。值得注意的是，在所有亚组分析均提示durvalumab的

13、获益结果，然而由于样本量的问题，目前还无法确认在EGFR/ALK阳性的患者durvalumab是否真正带来生存获益。在此基础上,一项国际回顾性研究PAQFIC-R评估真实世界的数据，患者在同步或序贯放化疗后接受durvalumab巩固治疗达到21.7个月的中位rwPFS,3年OS率达63.2%。与GemStOne-301的结果一致的是接受序贯放化疗后患者也有生存获益；另外PD-Ll1%的患者rwPFS更长(22.4个月vs.15.6个月)。Gemstone-301研究则是纳入局晚不可切除III期中国NSCLC患者、在同步或序贯化放疗后使用SUgemaIimab或安慰剂的In期临床试验，该研究排

14、除EGFRALKR0S1驱动突变的患者，结果显示Sugemalimab巩固治疗在所有患者及亚组均使中位PFS延长(9.0个月对5.8个月），复发风险降低36%,基于此，2022年6月6日Sugemalimab在中国被批准用于治疗同步或序贯放化疗后疗后无进展的不可切除In期NSeLC患者。Gemstone-301的后续研究结果显示，序贯化疗和同步放化疗后使用Sugemalimab或安慰剂，其中位PFS时间分别为10.5和6.2个月（序贯放化疗后：8.1和4.1个月;同步放化疗后：15.7和8.3个月）；Sugemalimab组和安慰剂组的OS分别为未达到vs.25.9个月。未解决的临床问题对不可

15、切除皿期NSCLC诱导治疗的作用尚不清楚。新辅助化疗在疾病降期的表现一般,pCR率仅5-10%而ICIS将PCR率提高到10-30%、MPR率提高到30-50%,如CheCkmate816研究的研究结果,提示了新辅助治疗可使III期NSCLC患者疾病状态从不可切除转化为可切除。然而，对不可切除的I期患者进行诱导治疗的临床研究尚缺乏。一项II期临床研究（NCT04580498）纳入107名不可切除的III期NSCLC患者，研究设计为患者接受3周期SHR-1701（PD-L1TGF-双抗）士化疗作为诱导治疗，接着接受手术或根治性放化疗，其后接受16周期SHR-1701巩固治疗,结果显示诱导后和最佳

16、ORR率分别为56.1%和70.1%;中位EFS为18.2个月。另外依据多学科讨论的结果有四分之一的患者接受了手术这些患者的MPR和PCR率分别为44.4%和25.9%,中位EFS尚未成熟。上述结果表明，一些患者可能从不可切除的状态改变为可切除的状态，并有生存获益。目前，类似的研究设计（APPRAOCH/CTONG2101）采用阿美替尼作为EGFR突变型In期NSCLC患者的诱导和巩固治疗，研究结果值得期待。携带驱动变异的不可切除III期NSCLC的治疗策略仍需探索。在PACIFlC研究纳入43名EGFR突变NSCLC,可能是由于样本量小，基于EGFR突变状态的亚组分析未能在实验组和对照组间看到统计学差异；Hellyer等做的回顾性研究发现，EGFRHER2阳性相比于野生型接受PACIFIC治疗模式的DFS显著缩短（7.5个月vs.未达到；P=0.04）。因此，携带驱动变异的不可切除II