2022孕中期发现胎儿生长受限且产前诊断为Williams-Beuren综合征2例报告并文献复习（全文）.docx

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1、2022孕中期发现胎儿生长受限且产前诊断为Wi1.1.iams-Beuren综合征2例报告并文献复习(全文)胎儿生长受限(feta1.growthrestriction,FGR)是指受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，通过产前超声估测胎儿体重或腹围低于相应胎龄第10百分位诊断，常是导致围产儿死亡和患病的重要原因，还可能带来远期不良结局1.oWi1.1.iams综合征(wi1.1.iamssyndrome)也称Wi1.1.iams-Beuren综合征(WBS),是由于染色体7q1.1.23区域检测到1.51.8Mb杂合的微缺失导致的多系统发育障碍性疾病，跨越2628

2、个基因2,故也被命名为7q1.1.23微缺失综合征，发病率约为1历3-4oWBS产前表型的特征很少，产前诊断不容易，往往需要通过超声进行评估和研究5o在我国，关于产前WBS的研究和报道很少，本研究探讨2017年1月至2020年12月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院超声诊断为FGR不伴其他畸形经单核甘酸多态性微阵列技术(sing1.enuc1.eotidepo1.ymorphismmicroarray,SNP-Array)检测诊断为WBS的2例胎儿的病例资料。对7q1.1.23中的拷贝数缺失、家系验证结果以及胎儿超声特征进行分析。现将2例病例报道如下。O1.病例摘要病例1.孕妇30岁，孕1

3、产0。因停经32周,发现胎儿生长落后8周入院。末次月经：2020年7月24日。孕12周胎儿颈部透明带(nucha1.trans1.ucency,NT）1.5mm,产前筛查21-三体综合征风险值1:753,选择无创产前检测（non-invasiveprenata1.testingzNIPT才是示低风险。孕23+6周，当地医院胎儿超声提示：双顶径5.6cm,股骨长3.6cm（同孕龄第1.3%）,嘱定期超声观察。孕25周口服糖耐量试验（ora1.g1.ucoseto1.erancetest,OGTT）正常范围。孕29+4周我院胎儿系统超声：双顶径6.9cm（同孕龄第4.3%）股骨长4.8cm（同孕龄

4、第0.7%）头围25.6cm（同孕龄第1.9%）,腹围23.1cm（同孕龄第4.1%）,估测胎儿体重（estimatedfeta1.weight,EFW）1020g（同孕龄第0.4%羊水指数:9-IOcm,脐动脉S/D:2.3,未见其他结构异常。胎儿超声心动图提示心胸比正常范围，心脏位于左侧胸腔，心尖朝左，四腔心可见，左心室内见一细小强光点，房室大小基本对称，心室与大动脉连接一致，大动脉交叉排列，未见心脏结构异常。胎儿磁共热magneticresonanceimaging,MRI）:胎儿双顶径、头围及股骨长小于孕周，余未见结构异常。因严重FGR行脐静脉穿刺予染色体核型+SNP-Array检测。

5、孕315周遗传学检测结果提示染色体核型：46,XN;SNP-Array:7号染色体7q1.1.23区段存在1.4Mb片段的缺失，内含E1.N等26个OMIM基因。见图Iao7q1.1.23t”失沙及他阳图1NP-Agy校点结果该片段缺失属于经典片段微缺失,跨越2326个OMIM基因（含E1.N.STX1.AsBAZ1.B、C1.IP2x1.1.MK1.RFC2及GTF2I等）60经双亲SNP-Array验证为新发突变。孕妇平素体健，否认高血压、肾炎等重大疾病史。经产前诊断中心多学科协作诊治（mu1.ti-discip1.inaryteamzMDT）讨论，胎儿7q1.1.23区段1.4Mb缺失为

6、致病变异。已有研究报道，与常染色体显性遗传的WBS疾病相关，临床表型包括心血管异常、面容异常、结缔组织异常、内分泌功能紊乱、发育迟缓、不同程度智力障碍等。目前，宫内表型可能尚不完整，出生后J用密切随访。孕妇及其家属经充分遗传咨询后选择终止妊娠。孕32周行依沙口丫陡羊膜腔内注射引产，次日阴道分娩一男婴，体重1430g,外观未见明显结构异常。再生育遗传咨询：不能排除生殖腺嵌合可能建议再次妊娠需行染色体核型+SNP-Array检测。病例2.孕妇29岁，孕1产0。因停经23周，发现胎儿生长落后4周入院。末次月经：2019年3月25日。孕期NT未做，产前筛查提示21-三体综合征风险值1：120o孕19周

7、胎儿超声提示：双顶径3.6cm（同孕龄第0.3%）,股骨长2.3cm（同孕龄第0.8%门诊因产前筛查高风险，FGR羊膜腔穿刺行染色体核型+SNP-Array检测。孕23周遗传学检测结果提示染色体核型：46zXN;SNP-Array:7号染色体7q1.1.23区段存在1.3Mb片段缺失，涉及E1.N等23个OM1.M基因（见图Ib）,属于经典片段微缺失。经双亲SNP-Array验证片段缺失来源母亲。孕23周胎儿系统超声提示：双顶径4.7Cm股骨长3.2Cm肱骨长3.1Cm头围17.5cm腹围15.0Cm,EFW330g,上述指标均小于同孕周1%,脐动脉S/D2.5,搏动指数(Pu1.sati1.

8、ityindex,PI)0.91,未发现其他结构异常。胎儿超声心动图提示：未见心脏结构异常。孕妇身高140cm,伴智力低下，甲状腺度增大，心肺听诊未见异常，子宫底高度16cm,腹围78cm,拒绝超声心动图等相关检查。入院诊断：孕1产0孕23周，严重胎儿生长受限，胎儿7q1.1.23微缺失综合征(遗传母亲经产前诊断中心MDT讨论意见：胎儿缺失的WBS相关片段遗传自母亲，但不改变其致病性，完全外显，存在表现度差异。出生后可能出现心血管异常、面容异常、结缔组织异常、内分泌功能紊乱、发育迟缓、不同程度的智力障碍。孕期动态超声观察，建议孕28周再次超声心动图及胎儿MRI等检查,出生后儿科密切随访。经充分

9、遗传咨询后孕妇及其家属选择终止妊娠。行依沙叶陡羊膜腔内注射引产，次日阴道分娩一女婴，体重380g,外观未见明显结构异常。再生育遗传咨询：再次生育正常胎儿的概率1/2,生育胎儿7q1.1.23微缺失综合征概率1/2,建议可选择行胚胎植入前遗传学诊断(preimp1.antationgeneticdiagnosisPGD),再次妊娠需行染色体核型+SNP-Array检测。02、讨论据文献报道，胎儿染色体异常占FGR病因的15%20%,以三倍体和非整倍体多见707q1.1.23微缺失的片段较小，传统G显带染色体核型分析难以诊断。近年来，染色体芯片分析(chromosoma1.microarrayan

10、a1.ysis,CMA)技术已经成为我国产前诊断领域中非整倍体和微缺失或微重复综合征常用的诊断技术8o共识建议，关于CMA技术应用于细胞核型正常的FGR的Meta分析表明，当FGR合并结构异常时，CMA可额外检出10%的致病性拷贝数变异(copynumbervariation,CNV),当FGR不合并结构异常时，CMA可额外检出4%的致病性CNV90当FGR胎儿合并结构异常或超声遗传标志物异常时建议介入性产前诊断,提供染色体微阵列及核型分析，对于小于孕32周的FGR孕妇，无论是否伴有结构异常，均建议提供遗传咨询和产前诊断10o本研究中2例病例染色体核型均未见异常，CMA技术是WBS产前诊断的重

11、要工具，2例病例均在孕24周前超声提示FGR,病例1和病例2分别在孕29周及孕20周选择介入性产前诊断行胎儿染色体核型+SNP-Array检测,结果发现WBSoWBSCR内包含约28个基因，其中以弹性蛋白基因(E1.N)最重要。E1.N基因编码的弹性蛋白，是弹性纤维的主要成分，其半合性是造成WBS心血管疾病的主要原因111.弹性动脉病存在于75%80%的个体中，并且可能会影响任何动脉,最常见的是主动脉瓣上狭窄(suprava1.varaorticstenosis,SVAS),它可能会随着时间而恶化，尤其是在生命的前5年。外周肺动脉狭窄(Periphera1.pu1.monaryarteryst

12、enosis,PPS)在婴儿时期很常见，但通常随着时间的推移而改善。RFC2涉及DNA延伸的引物识别蛋白，可能会影响DNA复制效能而导致生长缺陷和发育紊乱可能与生长发育迟缓相关12o由于缺乏明确的产前表型可能很难产前诊断WBS,只有少数通过超声发现某些表型特征13JoYuan等14的研究结果表明，WBS最常见的宫内表型是FGR(82.35%)及心血管异常(58.82%文献报道认为FGR可能是早期怀疑WBS的指征，应产前诊断排除染色体原因15JO本研究的2例7q1.1.23微缺失分别为1.4Mb和1.3Mb,涉及基因分别是26个和23个OM1.M基因，都覆盖了E1.N基因，再次经详细的胎儿超声心

13、动图及系统超声检查评估2例病例除FGR外未发现异常宫内表型。这可能与WBS存在产前表型不完整等临床异质性，也与本报道数量少有关。本研究提醒我们FGR是一个很重要的临床信号，尤其是严重FGR,当超声仅仅只发现FGR,没有心血管异常的胎儿我们不能完全排除WBS的可能性,需通过CMA等技术来早期发现及诊断。WBS是通过常染色体显性的方式传代，外显率为100%,男女发病率无明显差异(16o目前已知的大多数WBS病例都是由于染色体新发突变引起，只有一小部分患者遗传了父母的染色体改变17-22o本研究中病例1为新发突变，再次分娩第2个WBS患儿的可能性远低于1%。病例2微缺失遗传母亲，孕妇本人身高矮小，轻度智力异常，生活能自理，短鼻子、薄嘴唇，拒绝超声心动图、内分泌及神经系统等相关检查。随着外科技术的进步，围手术期管理能显著改善WBS患者心血管疾病的转归，患者及家属在对CMA结果进行遗传咨询后均选择终止妊娠。FGR的预测和识别仍有众多难题尚待解决，亟待广大医疗工作者进行不断探索和完善。CMA能准确诊断7q1.1.23CNVsFGR可能是WBS产前很重要的线索之一，不管是否伴有其他畸形，均应考虑遗传性因素致病的可能,建议联合染色体核型+CMA等技术并进行家系检测,准确地诊断WBS,为患者提供更好的临床遗传咨询服务。