糖原贮积症诊疗规范2023版.docx

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1、糖原贮积症诊疗规范2023版糖原贮积症(g1.ucogenstoragedisease,GSD)为一组罕见的糖原代谢异常遗传性疾病，为糖原分解或合成酶缺陷导致的糖中间代谢障碍，可涉及肝脏、骨骼肌和肾脏，以糖原含量和/或结构异常为特点。发病率为1/30000-1/20OOOo一般根据疾病发现的顺序用罗马数字或明确的酶缺陷命名。除GSDKaZd型为X染色体连锁遗传外，其余各型均为常染色体隐性遗传。其中，GSDkGSDU、GSDm、GSDVI和GSDK5种类型占所有CSD病例的94%o现对疑似患者进行基因测定可明确各型分子诊断。【糖原贮积症0型(GSD0)糖原合成酶(GYS)分在骨骼肌和心肌表达的G

2、YS1.和肝脏表达的GSY2。0型糖原贮积症由编码GYS2基因缺陷所致。肝GYS2缺乏时，糖原降解、糖异生和脂肪酸氯化正常但糖原匮乏而易发生空腹低血糖和酮症。典型临床表现为空腹低血糖、酮症、低丙胺酸血症和餐后高血糖、高乳酸血症。临床表现个体差异较大，重者在出生后几小时即发病，如不及时处理，婴儿死于低血糖和酮症；及时给予糖水，低血糖和酮症可迅速纠正；但葡萄糖不能被肝脏合成糖原，进食后易发生高血糖，喂养间歇延长又易发生低血糖。由于空腹低血糖反复发作，患儿可有智能障碍，发育迟缓，但无肝脏肿大。轻者症状轻微。基因测定可确诊。治疗包括频繁进食富含蛋白质的食物和避免空腹。夜间进食未烹饪的玉米淀粉(unco

3、okedcornstarch,UCS)可有效预防空腹低血糖。【糖原贮积症I型】糖原贮积症I型(GSDI)是由肝脏和肾脏中葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)缺陷所致的糖原代谢障碍,是最常见的GSD。G6Pase的作用是将6-磷酸葡萄糖(G6P)脱磷酸而解离葡萄糖，为机体提供葡萄糖而维持血糖平衡。根据缺陷的具体部位不同，可分为4型：Ia型，编码G6Pase的基因突变(位于染色体17q21)使其活性缺失；Ib型，将底物G6P转运入内质网的G6P转运蛋白(G6PT,基因位于染色体q23)缺陷，此时G6Pase活性正常；IC型，为使磷酸盐通过内质网的转运蛋白缺陷；Id型，将葡萄糖释出内质网的转运蛋白G1

4、.UT7缺陷。a型约占80%GSD1.病例，Ic、Id仅个例报告。(-)临床表现各型临床表现相近，有下列特征：1.因糖异生障碍、肝糖输出减少，患儿出生后即出现低血糖症状体征，生长不良，玩偶样面容。2 .出生时即肝脏肿大或出生后肝脏快速增大，80%有腹部隆起。3 .高脂血症长期低血糖促使脂肪分解增多，脂肪酸在肝脏中形成甘油三酯增多，形成高甘油三酯血症和高脂肪酸血症，沉积于臀和四肢伸面形成黄色瘤。4 .伴有酮症、乳酸性酸中毒、高尿酸血症前者因脂肪酸分解加速而引起，后者由于G6P不能转化为葡萄糖，以致糖酵解旺盛，使乳酸生成过多；同时G6P通过戊糖磷酸通路致尿酸代偿性合成增多。5 .肾脏表现随着年龄增

5、加肾脏受累，早期肾小球高滤过，逐步进展为蛋白尿，高血压和终末期肾病。由于高尿钙和低柠檬酸钙致肾钙质沉着症或尿石症。肾脏糖原积聚而增大。6 .Ib型患者可伴有中性粒细胞减少，易反复感染，特别是口周和肛周；炎症性肠病常见。7 .GSDI存活患者多数身材矮小，发育延迟代谢控制不佳者可出现肝腺瘤，10%恶变；肾功能不全，尿石症，骨质疏松症，痛风等，同时高血脂可诱发胰腺炎，胆石病等。(-.)诊断根据上述临床症群，行基因诊断可确诊。()治疗目的在于维持血糖生理水平，餐前3.5-4mmo1.1.,其他高乳酸血症高脂血症可随之好转。1 .低血糖发作时静脉补充高糖，血糖监测结果，调整给糖量，以使血糖维持在45m

6、mo1.1.为宜。2 .预防低血糖更为重要。需要专业的营养师参与指导不同年龄段饮食。婴儿需要持续整夜的鼻饲。多餐预防低血糖，每23小时进食一次，碳水化合物约占60%70%尽可能少含半乳糖和果糖的食物，进食生玉米粉已成为重要的饮食疗法。其他对症治疗别瞟醇治疗高尿酸血症及痛风；碳酸氢盐或柠檬酸钾纠正酸中毒；血管紧张素转换酶抑制剂减少蛋白尿和延缓肾功能恶化；调脂治疗等。3 .Ib型患者需注意预防感染，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。【糖原贮积症D型】糖原贮积症型(GSDU)又称蓬佩病(PomediSeaSe)。位于q25.2-25.3,编码酸性a葡萄糖昔酶(即酸性麦芽糖酶，GAA)的基因突

7、变致酶活性降低或缺失，致糖原及麦芽糖不能转化为葡萄糖被利用，导致糖原在组织的溶酶体内累积，主要沉积于骨骼肌、心肌和平滑肌。其基因突变具有高度的遗传异质性，可通过影响酶的合成、磷酸化修饰、转运和分泌等多个环节，其突变性质及突变片段的不同组合最终决定残留酶的活性水平。残留酶活性越低、发病年龄越早、临床表现越严重。本病不伴有低血糖、酮症、高脂血症或2其他中间代谢异常。GSDn累及全身，以肌病表现为主。依据发病年龄可分为婴儿型，青少年型和成年型，各型症状差异很大。婴儿型（1岁以内发病）GAA活性很低，症状重，常为致死性。在出生后几个月内即可出现心肌肥大、全身肌张力减退、肝肿大和呼吸困难，伴有喂养困难和

8、发育停滞，大多在1岁时死于心肺功能衰竭。青少年型（179岁发病）常以大动作发育迟滞和近端对称性肢体肌无力，膈肌早期受累至睡眠呼吸障碍和呼吸衰竭，而肝肿大和心肌肥大少见，甚至不受累。成人型（20岁以后发病）因残留GAA活性较高，症状轻微，表现为呈肢带型分布的进行性近端肌无力,伴膈肌受累致呼吸困难。一般心脏和肝脏不受累。临床诊治强调多学科合作。诊断：婴儿出现严重肌张低下和心功能不全，应怀疑该病；表现为进行性近端肌无力儿童青少年和成人应怀疑该病，基因检测可确诊。GAA酶替代治疗被公认为是目前最有效的治疗。目前多采用重组人GAA（rhGAA）治疗，重组酶加入了能够使GAA定向进入溶酶体的关键性转运载体

9、甘露糖-6-磷酸残基。美国FDA于2006年4月批准上市了第一个重组GAA注射用阿糖昔酶a用于本病的治疗，具体的使用方案参考指南和药物使用说明书。2017年该药中国上市，但费用极昂贵。开展遗传咨询，筛查携带者，进行产前诊断和采取有效措施预防患儿出生，是控制本病的最根本方法。【糖原贮积症I1.型】糖原贮积症B1.型（GSDni1.）亦称FOrbeS病、Cori病，为糖原贮积症（GSD）较常见的类型之一，约占23%。其病因为编码糖原脱枝酶（基因位于1号染色体p21）基因突变使其活性缺乏。糖原脱枝酶有两种催化活性，即淀粉-1,6-葡糖昔酶活性和低聚4）-葡聚糖转移酶活性。而其活性缺乏使糖原在糖链分枝

10、处分解葡萄糖时出现障碍，导致大量形态结构异常的短侧链糖原在肝脏和/或肌肉组织累积。本型根据脱支酶活性缺失组织不同及该酶催化活性的不同，可分为DIa（肝和肌肉受累，占80%）、HIb（仅肝受累，占15%）、HIc（仅糖昔酶活性缺失）、IHd（仅转移酶活性缺失）。后两型极为罕见。绝大多数患者肝脏受累，常有显著肝肿大、肝纤维化、脾肿大和低血糖（不如GSDI严重）。肌肉受累者表现为进行性肌病和心肌病，表现为肌肉痉挛性疼痛、进行性肌无力。心肌受累者表现为心脏增大和心电图异常。肝病可随年龄增加而略有缓解，因而成人Ma患者以肌病为主要表现。实验室检查可见新生儿的肝酶显著升高，随着肝病缓解肝脏体积缩小，肝酶可

11、有降低；肌肉受累者多数肌酶升高。肝脏和/或肌肉AG1.活性测定或基因测定可明确诊断。尚无特异治疗。饮食治疗（频繁进食、生玉米淀粉）维持血糖正常；高蛋白饮食对肌肉受累者有一定益处。肝脏移植可纠正肝脏相关症状，但对肌病远期效果不详。【糖原贮积症IV型】糖原贮积症IV型（GSD1.V）亦称AnderSeIVS病，由于糖原分支酶（淀粉1,4-1,6转葡糖昔酶，基因位于3号染色体p1.2）活性缺乏所致，罕见。此酶缺乏引起支链淀粉累积于肝脏等组织，刺激肝脏发生肝硬化，但肝糖原沉积不多。由于存在组织特异性同工酶，临床表现变异较大。典型肝脏受累者，常于出生后23个月出现肝肿大，快速进展为肝硬化，脾肿大，常因肝

12、衰竭于35岁夭折。成人型较轻，可单纯表现为肌病，或多系统异常，同时有心肌、骨骼肌和中枢神经等多系统受累。相应酶活性和基因测定可明确诊断。此型无特效疗法，预后颇差。合理饮食有一定帮助。对病变仅限于肝脏患者可考虑肝移植。【糖原贮积症V型】糖原贮积症V型（GSDV）亦称MCArd1.e病，由于肌肉中糖原磷酸化酶（基因位于11号染色体q1.3）缺陷所致。临床上仅有骨骼肌受累的症状，常于青少年发病，以体力活动能力降低和肌肉疼痛性痉挛为特征，提重物、快跑等中重度运动可诱发，休息可减轻症状。肌酸激酶显著升高。约半数患者运动后出现红葡萄酒样尿（横纹肌溶解所致的肌红蛋白尿）。患者无肝、心或代谢紊乱的表现。治疗上

13、以避免疲劳及剧烈运动，减少肌红蛋白尿发作为主。高蛋白饮食，运动前进食葡萄糖或果糖可提高运动耐量，减轻症状。【糖原贮积症V1.型】糖原贮积症V1.型（GSDV1.）亦称HerS病，由于肝糖原磷酸化酶（基因位于14号染色体q21-q22）缺乏所致。婴儿起病，以肝肿大和生长迟缓为特征，可见酮症和低血糖症，血清转氨酶、胆固醉和甘油三酯升高,但无心脏和骨骼肌受累症状,肌酸激酶和尿酸正常。随年龄增加，症状可有减轻。基因检测可确诊。本症病情较轻，预后较好，可不予治疗。少食多餐和生玉米淀粉可预防低血糖。【糖原贮积症VI1.型】磷酸果糖激酶（PFK）是由1.亚基（肝脏）、M亚基（肌肉）和P亚基（血小板）3种亚基

14、组成的四聚体酶，亚基表达具有组织特异性。糖原贮积症VII型（GSDW）患者为位于12q1.3染色体上编码M型PFK的基因发生突变致肌肉缺乏PFK,而血小板和肝脏中PFK亚型正常。该病通常表现为儿童期乏力、肌肉痉挛和运动不耐受。有时发生在中年或成年后期，表现为固定性肌无力和进行性肌萎缩。伴血肌酸激酶升高，可有轻度溶血性贫血。4治疗上以避免剧烈运动防止肌痉挛和肌红蛋白尿为主。【磷酸化酶激酶缺陷（GSDIX）磷酸化酶激酶有四个亚单位（a、p、v、5）组成，各亚基由位于不同染色体基因编码，在不同组织表达，功能各异。a和P亚单位具有调节功能，a亚单位又分为肌肉和肝脏两种同工酶，由X染色体上的两个不同的基

15、因编码；Y亚单位具有催化功能；而6亚单位具有和钙离子结合的功能。因此磷酸化酶激酶缺陷所致的GSD非单一疾病，依据其病变累及的器官和遗传特征分为四型:GSD1.Xa,GSDIXb和GSD1.XC型分别是肝脏中编码2亚单位、p亚单位和y亚单位的基因突变致肝脏磷酸化酶激酶缺陷.GSDKd型是由于肌组织编码a1.亚单位的基因突变所致肌磷酸化酶激酶缺陷。GSDIXa型病例占所有GSDK的多数，呈X连锁遗传。多数患者12岁出现不同程度肝肿大和生长迟缓，血胆固醇和转氨酶升高，乳酸尿酸正常，多数低血糖不明显。随年龄增加，血生化和肝肿大逐步缓解。GSDIXb型患者表现为不同程度的肝肿大，生长迟缓，而低血糖并不明

16、显。患者早期即出现肝脏肿致腹部膨隆，运动后或空腹低血糖，生长迟缓，部分伴有肌张力低下。GSDKc型患者临床和生化异常更严重，肝纤维化和肝硬化风险增加。GSDKd型患者表现为运动后肌肉痛性痉挛和肌红蛋白尿，或进行性肌无力和肌萎缩。治疗上合理饮食调整是关键，适当增加蛋白摄入，增加进食频次和睡前适量玉米淀粉摄入可有效预防低血糖和酮症，肝病严重者可行肝移植。【糖原贮积症X型】本型由于肌肉特异性磷酸甘油变位酶基因突变引起,临床表现GSDV相似,临床罕见。【范科尼综合征】范科尼综合征（Fanconi-Bicke1.综合征）由位于q26.1-q26.3编码G1.UT-2的基因突变所致，使单糖不能通过细胞膜。临床表现为肝肾因糖原堆积肿大而致腹隆，空腹低血糖、餐后高血糖和高半乳糖血症、高脂血症；近端肾小管功能障碍表现为FanConi肾病，及严重身材矮小。治疗包括纠正糖代谢紊乱和补充经肾丢失的