慢性白血病诊疗规范2022版.docx

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1、慢性白血病诊疗规范2022版慢性白血病(Chronie1.eUkemia)是一组异质性造血系统肿瘤，病程较缓慢，白血病细胞有定的分化成熟能力，骨髓及周围血中以异常的较成熟细胞为主。临床常见有两种类型:慢性粒细胞白血病(又称慢性髓性白血病，chronicmye1.oid1.eukemia,CM1.):慢性淋巴增殖性疾病(ChroniC1.ymphopro1.iferativedisorders,C1.PD)括慢性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤.Sezary综合征等。C1.PD再根据免疫表型分成B细胞型、T细胞和

2、NK细胞型。慢性粒-单核细胞白血病、不典型慢性粒细胞白血病、幼年型粒-单核细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病也均属于慢性白血病，其中慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病在2016版WHO分型中归入骨髓增殖性肿瘤(MPN),上述其他类型慢性白血病则归入骨髓增生异常(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(MPN)。一、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病简称慢粒，是起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病,表现为髓系各个阶段细胞的过度增殖，以外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞、嗜碱性粒细胞增多、贫血、血小板增多和脾大为特征，具有异常的Ph染色体t(9；22)(q34;q1.1.2)B

3、CR-AB1.1.融合基因，可从慢性期(chronicphase,CP)向加速期(acce1.eratedphase,AP)急变期(b1.asticphase,BP或b1.astCriSiS,BC)发展,一旦转变为急性白血病，预后较差。慢粒约占全部白血病的15%,国内慢性白血病中90%为慢粒,发病年龄大多在2060岁，发病率随年龄的增长逐步上升，45-50岁年龄组最高,520岁仅占慢粒的10%以下，男性略多于女性。我国慢粒的年发病率约为0.7/10万,确诊时中位年龄为40(2.45-83.29)岁，男女比例约为1.78：1。【病因与发病机制】大剂量的放射线照射是慢粒较明确的致病因素。日本广岛和

4、长崎原子弹爆炸后幸存者、强直性脊柱炎患者接受放疗后，以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发病率明显高于普通人群。慢粒是一种获得性、起源于单个干细胞的肿瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t(9:22)(q34;q1.1.),9号染色体q34带上原癌基因。的片段易位至22号染色体q1.1.带上的断裂点簇集区bcr(breakpointc1.usterregion),产生BCR/AB1.融合基因，转录成融合mRNA,编码生成具有很强酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，参与细胞信号传导途径中的多种蛋白磷酸化,抑制细胞凋亡，削弱造血祖细胞与骨髓基质细胞的黏附，使细胞生长缺乏接触抑制而致增殖过度0

5、22号染色体上的BCR位点主要有三种:M-bcr、m-bcr和片bcr,分别形成3种融合蛋白P210.P190和P230。大部分慢粒患者在e1.4a2或e1.3a2位点融合，表达P210融合蛋白。而P190a2)多与Ph*的急性淋巴细胞白血病有关，P230(e1.9a2)则预示更为惰性的CM1.,患者可表现为异常增多的成熟中性粒细胞和血小板增多。【临床表现】绝大多数患者起病时处于慢性期。患者可因造血过盛的症状和体征就诊，如易疲倦、乏力、食欲缺乏、低热、多汗、体重减轻、上腹部不适及脾大。大约10%-30%的患者在出现症状前因定期体检而发现，起病时即处于加速期或急变期的患者各占10%左右。1.脾大

6、脾大程度不一，与外周血白细胞升高的水平有关,患者常感上腹部饱胀不适。少数患者因发生脾梗死或脾周围炎而出现显著左上腹和左肩部疼痛,可有局部压痛和摩擦音,自发性脾破裂罕见。：15%20%的患者有肝大，程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发症状。2 .发热、贫血和出血由于肿瘤负荷增加,可出现典型的怕热、消瘦和盗汗等高代谢综合征。疾病早期甚少有感染，急变期可出现明显的贫血及出血。3 .白细胞淤滞综合征白细胞极度增高时，由于白细胞淤滞、循环受阻，可出现呼吸困难、发绡、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿、眼底出血和阴茎异常勃起、耳鸣、神志改变，甚至中枢神经系统出血等表现。4 .其他可出现胸骨压

7、痛、尿酸升高导致的痛风性关节炎、嗜碱性粒细胞增多，组胺释放出现尊麻疹、皮肤瘙痒以及消化性溃疡，偶有中性粒细胞浸润所致的急性发热性中性粒细胞皮病（SWeet综合征）o【实验室检查】1.血象外周血中白细胞升高是主要的特征，通常高于25xK）91.,少数患者在K）OX1.o9/1.以上。分类可见各期粒细胞，中性晚幼及杆状核粒细胞的比例明显增多,原粒和早幼粒细胞较少，可见过度分叶核粒细胞。嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞绝对值均可增多，嗜碱性粒细胞的比例可以指导慢粒的分期诊断。半数患者可有血小板计数增高,若血小板计数明显升高或降低，则预示着疾病向加速期或急变期进展。5 .骨髓象有核细胞增生极度活跃，造血组织

8、占整个骨髓体积的75%-90%,脂肪含量明显减少。以粒系增生为主，红系增生受抑,粒：红比值可达（1030）：1,原粒和早幼粒细胞一般不超过5%10%,嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞比例增多。巨核细胞数量正常或增加，半数患者骨髓内m型胶原（网状纤维）增生，部分可发生骨髓纤维化。6 .祖细胞集落培养慢性期骨髓和外周血粒系、巨核系、嗜酸粒系集落形成增加。具有长期造血能力的原始祖细胞亦显著增加,所形成的集落较正常致密。进入加速期和急变期后祖细胞的增殖和分化能力减弱,集簇增加，已成为慢粒的分期指标之一7 .中性粒细胞碱性磷酸酶测定90%以上的患者成熟中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分降低或缺失，治疗后白细胞

9、下降或接近正常，炎症感染时该酶活性可升高或接近正常。NAP检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别。8 .细胞与分子遗传学检测Ph染色体t（9；22）（q34；q1.1.）,是慢粒的标记染色体。Ph染色体存在于早期造血干/祖细胞，可见于有核红细胞、粒细胞、单核细胞、巨核细胞,T、B淋巴细胞中较少见，不存在于骨髓基质细胞。利用FISH技术和定量PCR技术可以检测BCR-ABZJ融合基因，尤其是定量PCR技术对治疗后微小残留病灶的检测有重要价值。大约有20%30%患者确诊时仅有BcRABzJ基因重排,部分患者可表现为特殊的核型，如t（Ph）,22q、t（Ph）,丫、t（Ph）,+8等。当

10、进入加速期或急变期时可合并Ph染色体以外的染色体核型异常。【诊断与鉴别诊断】根据典型的外周血白细胞增高以及分类异常、嗜碱性粒细胞绝对计数增高、脾大伴有Ph染色体或其变异核型以及22号染色体上的基因重排，诊断并不困难。本病应与以下疾病鉴别：1 .类白血病反应多发生在严重感染、肿瘤或炎症性疾病的基础上，无Ph染色体和BCR/AB1.1融合基因，外周血白细胞可ii（30-100）xK）91.,以中性杆状核居多，可有少量晚幼粒细胞，原始及早幼粒细胞罕见，中性粒细胞NAP积分升高或正常。2 .其他类型MDS/MPN显著的粒系增殖但Ph阴性的患者需与其他慢性髓系白血病鉴别。慢性粒单细胞白血病（CMM1.）

11、:CMM1.属于MDS/MPN范畴，外周血单核细胞持续性增高1X1（）91.,NAP积分正常或增高，无Ph染色体和BCQABZJ融合基因;不典型慢性粒细胞白血病（aCM1.）：临床表现类似Ph染色体阳性CM1.,但嗜碱性粒细胞无明显增多,骨髓血细胞可具有病态造血的形态学表现,无Ph染色体和BCR/AB1.融合基因,对治疗CM1.的药物反应较差,病程进展快。3 .其他类型MPN慢粒可合并骨髓纤维化，也可同时有血小板和红细胞增多，需与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）鉴别。一般来说，其他MPN常以某一系细胞异常增多为特征，白细胞般在30x1（）91.以

12、下，无Ph染色体和Ba%81.融合基因，且有相应病变的表现。Z4K2V6/7EMK2夕卜显子/2、CA1.R.MP1.等基因突变有助于明确诊断。慢性中性粒细胞白血病：慢性中性粒细胞白血病是一种罕见的MPN,骨髓中中性粒细胞增殖而导致外周血中中性粒细胞持续增多、肝脾大，约90%患者无遗传性学异常，无Ph染色体和8CKZ441./融合基因，诊断需除外类白血病反应和其他MDS/MPNo4 .其他慢粒有贫血及脾大时需与肝硬化、血吸虫病、淋巴瘤等鉴别,发生脾梗死及脾周围炎时应与急腹症相鉴别。【临床分期】1.慢性期（CP）无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状;向细胞计数增高,主要为中性中、晚幼和杆状

13、核粒细胞。原始粒细胞（I型+11型）V10%,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，可有少量有核红细胞;骨髓增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞增多，原始粒细胞10%；有Ph染色体或BQ?ZAB1.融合基因；CFU-GM培养集落和集簇较正常明显增加。5 .加速期（AP）具有下列之一者可诊断为本期:持续性的外周血白细胞增高1OX1O91.或进行性脾大,治疗无效；对治疗无反应的血小板持续增高（1OoOXK）9/1.）：与治疗无关的血小板进行性降低（IOOxIO9Z1.）；出现克隆演变的遗传学证据（即慢粒初诊时没有的其他遗传学异常）；外周血嗜碱性粒细胞20%；外周血或骨髓中原始

14、细胞占10%19%。标准-常提示疾病从CP向AP的转变，标准和更多见于AP向BP的发展。6 .急变期（BP）具有下列之一者可诊断为本期:外周血或骨髓中原始细胞&20%；髓外原始细胞增殖。慢粒急变通常为急粒变或急粒单变，约10%的患者可出现红白血病变，偶见巨核细胞白血病变、早幼粒变或嗜碱粒变,1/3的患者可急淋变,有些病例可呈急性混合细胞白血病变。【治疗】(-)慢性期治疗治疗目的是促进正常造血干/祖细胞的生长和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白细胞计数，缓解脾大并控制高代谢综合征,达到分子生物学完全缓解。1 .酪氨酸激酶抑制剂(TK1.)TKI是三磷酸腺昔(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制

15、剂,也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖,进而达到治疗慢粒的目的。(1)甲磺酸伊马替尼:为2-苯胺IS睫衍生物，是AB1.1.特异性酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性阻断ATP在AB1.激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR/AB1.阳性细胞的增殖(图16-3-32)。能抑制P210、P1.90、v-AB1.sC-AB1.和PDGF受体等多种酪氨酸激酶，是治疗慢粒的首选药物。16-3-3-2机制示意伊马替尼具有较高的血液学完全缓解(CHR)和细胞遗传学完全缓解(CCyR)率。慢性期口服用量400mgd,若疾病处于进展阶段可增至600800mgd.常见的不良反应

16、有恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、皮疹、骨痛、QT间期延长等副作用，可适当应用镇吐、利尿剂或调整剂量。大约10%-20%的初治患者使用伊马替尼后可出现骨髓抑制，可短暂停药或调整剂量，但不推荐以低于300m&/d的剂量维持。目前临床上最常用的TK1.有5种俵16-3-3-1)。尼洛普尼对BCR-AB1.1.的选择性比伊马替尼高30倍，达沙替尼则是的双重抑制剂。一线TK1.的选择需考虑起效时间、无转化生存、无事件生存时间以及价格等因素，初治患者可选择伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼。ABZZ激酶突变是TK1.无效或耐药的主要原因，突变位点有Thr31511e、G1.y250G1.uThr253HiS等，对一线治疗无效或不耐受的患者可选用博舒替尼或泊那替尼，有T315I突变的患者应选用泊那替尼。表16-3-3-1临床常用