从胃肠间质瘤的临床诊疗看医学技术与人文关怀的辩证统一 附胃肠间质瘤临床诊断及治疗研究进展.docx

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1、摘要胃肠间质瘤(GlST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤。从发展历程来看，GIST 无疑是一个“年轻”的病种，但从治疗现状来看，GIST又是一个相对成熟的肿瘤。基础研究 的进展是我们认识疾病本质、探索治疗手段的根木；技术进步带来疗效改善的同时，往往伴 随着成本效应的失衡，社会和个体经济负担的增加，会在影响先进技术普及的同时，带来相 应的社会问题；技术突破与其真正造福社会之间，往往存在较长的距离；短时间内快速的发 展，使得疾病诊疗过程中各个环节的成功经验和与之相伴的问题较为集中和清晰地呈现出 来。任何医学科学的探索和实践，其根本出发点都有人文关怀的内核。作为医学技术的践行 者，医师在诊疗过程中，不

2、能只关心技术木身，应把患者作为一个整体的“人”来对待，综合 考量患者的身体-心理-社会属性，关注患者身心和社会需求，发现问题，努力解决，才能够 真正推动医学科学向正确的方向前进。胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道肿瘤大家族中较为特殊的 成员。作为年发病率l210万人的少见肿瘤，在近20年却备受关注。对生命本质的探索和 医疗技术的发展，使得GIST的预后近年得到了巨大的改善。这种恶性肿瘤诊治水平跨越式 的进步，给肿瘤研究者、临床专科医师以及整个社会带来了信心。但同时，技术进步带来的 医疗成本增加、预期生命延长之后面临的生活质量改变、少数

3、特殊亚群以及耐药患者仍然存 在的治疗窘境等相关问题，也在较短时间内浮出水面。医疗技术的本质是为患者服务，作为 实体肿瘤靶向治疗和精准治疗的标杆病种，我们希望能够在其他恶性肿瘤中重现GIST的成 功，也希望能够通过对GIST临床诊疗发展的梳理，观察医学技术进展对疾病、患者、医生、 社会保障制度等各个方面的影响，把握临床研究和实践的正确方向，更好地为患者服务。一、GIST发病机制的揭示加速了 GlST临床诊疗水平的发展尽管GIST的概念在20世纪80年代就已被提出，但在1998年Hirota教授及团队发现 GIST的KIT基因突变机制之前，GIST的定义仍不确切，它曾被称为胃肠道自主神经肿瘤 (g

4、astrointestinal autonomic nerve tumor)或被模糊地认为与平滑肌瘤或平滑肌肉瘤同属一 类1。随着KIT和PDGFRA基因突变导致的酪氨酸激醐受体异常激活在此类肿瘤中的驱动 作用被揭示，GlST的诊断和治疗迅速进入了快车道。机制的明确首先带来了肿瘤分类和诊断标准的确定。CDl 17首先成为GIST诊断的主要 病理工具；随后2004年，DOG-I作为独立于KIT和PDGFRA基因突变状态的标志物被提 出并逐步证实，GlST诊断标准逐渐确定2。明确定义和诊断之后，对GIST独特生物学行 为的评估体系也在不断完善。2001年4月，美国国立卫生研究院(NatiOnaI

5、Instiutes OfHealth, NIH)召集Fletcher等12名美国病理专家讨论GIST的诊断和预后标准时，制定了 NIH风 险评估标准。当时基于GlST大小和核分裂象计数的2001版NIH标准虽然并不完美，且缺 乏独立的研究数据作为其依据，但该标准作为第一个被提出、且广泛使用的GIST专用风险 评估工具，仍具有重大的意义，并为未来的工具制定了框架3。随着病例数量的积累和研 究的深入，对新的风险评估标志物和评估标准的探索一直在进展，美军病理研究所(Armed Force Institute of Pathology, AFlP)标准、改良NIH标准、热线图、诺莫图等多种工具先后 被

6、提出4,5,6;肿瘤部位、是否破裂、核分裂象精确计数等因素被纳入风险评估标准，基因 突变状态、影像学表现、各种分子生物工具的探索，标志着人们对GlST生物行为和恶性潜 能有了更深入的认识和思考。更加耀眼的进步发生在GIST治疗领域。在诊断标准和风险评估手段进展的同时，GIST 的临床治疗在2000年前后迎来了革命性的变化。2001年，芬兰的JOenSUU教授对一例经放 化疗无效的晚期GIST患者使用了小分子靶向药物STI571,并取得了神奇的疗效7。实际 上，自I960年费城染色体在慢性粒细胞臼血病中被发现开始，研究者始终在对这一染色体 异常的致病机制进行探索，并尝试针对性的治疗。1983年，

7、美国学者发现了 BCR-ABL融 合基因以及其编码的异常酪氨酸激酶，清晰地揭示了慢性粒细胞白血病的致病机制。在俄勒 冈健康与科学大学的Brian DnICker教授以及同事的多年努力下，针对酪氨酸激酶受体的小 分子靶向药物筛选工作一直在进行，终于确定了 STI571的成功，并明确了其生物机制，发 现它能够有效抑制BCR-ABL融合基因以及KIT和PDGFRA编码的酪氨酸激酸受体活性。 由于此时GIST的主要发病机制已经阐明，STI571在GIST中的应用既有无心插柳的意外之 喜，也是水到渠成之事。2002年，B2222研究的初步结果在新英格兰医学杂志发表，STI571以伊马替尼(格列 卫)之名

8、上市，开始在慢性粒细胞白血病和GIST治疗领域书写传奇9。2002年，随着在 晚期GlST患者中取得成功，Z9001研究开始尝试将伊马替尼的神奇拓展到GIST辅助治疗 领域，并如愿看到与安慰剂相比，术后辅助伊马替尼能够有效降低患者的无复发生存10； 2(X)4年，SSGXVnl/AIO在欧洲启动基于对伊马替尼辅助治疗效果的信心，在Z9001 研究结果尚未正式发布前，该研究纳入了高风险患者，开始探索1年辅助治疗和3年辅助治 疗的优劣，研究结果证实，更长的辅助治疗时间能够更好地降低复发风险，并在2020年美 国临床肿瘤学会年会(AmeriCan Society of Clinical Oncolo

9、gy, ASCO)上报道了 10年长期随 访的结果：3年治疗组在无复发生存率和总体生存率方面均较1年组明显获益。几乎在同一时间段，相似设计的S0033研究和EORTC62005研究开始探索伊马替尼在 晚期GlST中的疗效和剂量12,13。而随后对上述重磅研究的反复分析，以及大量临床研究 的报道，加深了我们对GlST基因突变状态和靶向治疗、药物剂量、血药浓度与疗效等方面 的认知，靶向治疗更加有的放矢，精准治疗也随之成为目前医疗发展的主要方向。在美国和 欧洲发力的同时，我国的GIST研究也迎来了蓬勃的发展。2004年，国内16家中心参与的 伊马替尼术后辅助治疗研究开启14。2008年，第一版中国G

10、IST诊断治疗专家共识发 布15。对国人伊马替尼剂量方案和药物浓度的探索也逐渐深入。GIST诊疗从一筹莫展进 入了振奋人心的时代，相关研究也从无人问津变得炙手可热。二、GIST靶向治疗中存在的耐药和复发问题有赖于进一步研究在靶向治疗的前进道路上，耐药是始终无法同避的问题。在伊马替尼治疗GIST的初期 经验中，已经发现少部分患者对靶向药物反应不佳，表现出原发耐药；而在SOO33和 EORTC62005研究中，随着治疗时间的延长，原本控制良好的患者中，有50%70%在13 年内出现继发耐药，表现为疾病再次进展12,13。耐药现象很快被与特殊基因突变和继发基 因突变联系起来。如何克服特殊突变和继发突

11、变成为长久以来的研究重点16。二线药物舒 尼替尼和三线药物瑞戈菲尼先后在2006年和2013年发布，分别为患者提供了 10个月和8 个月左右的无进展生存期，从而进一步延长了患者的疾病控制时间17,18。而此后数年间， 对于多线耐药患者的药物治疗，始终乏善可陈，多种待选药物，包括被寄予厚望的免疫治疗， 纷纷在耐药GIST的挑战中败下阵来。而对于手术切除之后接受靶向药物辅助治疗的患者， Z9001和SSGXVlIl研究很早就发现，在接受了 1年或3年辅助治疗停药之后，很多患者在 较短时间内出现复发10,11。延长辅助用药时间似乎能够改善患者的无复发生存。多年来，对于最佳辅助治疗时间的探索一直在继续

12、。而这一现象的存在，也使得高复发 风险的患者在面临是否停药的选择时进退两难。近年来，包括新药研发、用药方案调整、联 合用药、序贯用药等方案一直在尝试中。随着avapritinib和ripritinib的成功研发，使GIST 后线治疗乏力的局面燃起了希望,上述药物依然聚焦在更加精准或广谱的酪氨酸激酶受体靶 点19,20。尽管如此，耐药复发依然是GIST治疗在已经取得的光明局面下，始终笼罩的乌 云。基于GIST相对短时间内取得的成功经验，基础研究和技术的进步，是可能驱散这些阴 霾的唯一途径。三、从技术进步到患者获益之间的道路并不平坦尽管在2000年初,就已经明确了 KIT和PDGFRA基因突变在G

13、IST中的关键致病机制， 然而，作为诊断和指导用药金标准的KIT和PDGFRA基因突变状态的检测，对当时大多数 医院来说仍是“奢侈品”。以笔者所在四川大学华西医院为例，直到2008年左右，基因检测 才开始作为常规检测手段在临床应用，此后病例量逐年增加，见图1。基因检测的广泛开展，一方面与规范诊疗理念的发展和普及有关，另一方面是伊马替尼 的使用率逐渐增加带来的“需求推动”。瑞士诺华公司的原研产品格列卫(Gleevec, Imatinib) 在社会中引起广泛的关注和讨论，很大程度上是由于其神奇的疗效和昂贵的价格。2003年 格列卫在中国上市，由于其高昂的治疗费用，真正有能力获益的患者寥寥无几，尽管

14、同年中 华慈善总会GIPAP项目启动，很大程度上缓解了患者的经济压力，但在早期仍然只能惠及 少部分晚期患者。欧洲内科肿瘤协会(EuropeansocietyofMedicaIOncology, ESMo)于 2004 年发布了 关于GIST诊疗的欧洲共识21； 2007年,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive CancerNetwork, NCCN)发表了 GlST诊疗临床实践指南22； 2008年，中国胃肠间质瘤诊 断治疗共识问世，并定期持续更新15。临床诊疗规范的形成，与确诊患者逐年增多在时间 点上相契合，推动了医务人员对GlST的认识，从而带动了社会和患者对

15、该疾病的重视。2014 年，”格列卫代购案”令进口药品同药不同价的问题愈发受到关注。而后我国逐渐将酪氨酸激 酶受体抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKD纳入医保范畴,同时，由于专利到期,国内 多家厂商开始生产国产伊马替尼【23,24。在这一漫长过程中，在技术进步的前提条件下，通 过临床工作者的推动和健康教育、慈善机构的帮助、社会保障制度的完善、医疗定价政策的 发展等多方面努力，科学进步带来的获益才正式落实到民众身上。技术突破、到技术普及， 需要一定的过程，有其自身发展规律。而技术发展带来的成本增加，往往是新技术从实验室 到市场再真正造福社会之间的障碍。四、关注生存

16、改善给GlST患者带来的社会心理问题近年来，随着数个大型临床研究长期随访结果的发表，TKl在GIST晚期治疗和辅助治 疗中的长期疗效有了客观的证据25,26。新药的出现，使得多线耐药患者的治疗出现曙光。 在较短的时间内，GlST从无药可治、预后极差的恶性肿瘤，发展到了可以长期存活的临床 可治性疾病。但随之而来的患者心理、社会层面的困惑突显。2012年，Wiener等27发现， 在GlST长期生存患者中，存在长时间的慢性疼痛、创伤后应激隙碍以及严重的焦虑。而在 另一项研究中，虽然与其他预后较差的癌症患者相比较，GlST患者的生活质量总体良好， 却仍有高达52%的患者，表现出严重的对肿瘤复发进展的恐惧(fear of cancer recurrenceprogression, FCR)；并且发现，存在较高FCR的患者，其焦虑、社会功能损害以 及无法为未来作出计划的状态明显加重28。这种不良心理状态是否会对GIST预后产生