南华大学医学免疫学免疫耐受课件.ppt

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1、上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出1.1.免疫耐受免疫耐受( (immunological tolerance, IT) )概念概念概概 述述上页退出下页返回退出2.2.IT与免疫抑制与免疫抑制/缺陷区别：缺陷区别：免疫抑制免疫抑制/ /缺陷缺陷免疫耐受免疫耐受不应答不应答AgAg范围范围AgAg特异性特异性- -+ +各种各种AgAg特定特定AgAg原因原因特异性特异性T/BT/B被清除被清除或抑制或抑制免疫细胞缺损或分化免疫细胞缺损或分化障碍障碍合并症合并症感染或肿瘤感染或肿瘤无无上页退出下页返回退出3.IT分类分类上页退出下页返回退出3.IT特点特点上页退出下页

2、返回退出上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出异卵异卵双胎小牛双胎小牛红细胞嵌合体红细胞嵌合体皮肤移植皮肤移植不排斥不排斥无关无关小牛小牛排斥排斥皮肤移植皮肤移植结论：结论：胚胎期胚胎期接接触触外来外来的同种异的同种异型型AgAg诱导诱导ITIT1 1、胚胎期、胚胎期ITIT（1945,Owen1945,Owen）互不排斥互不排斥上页退出下页返回退出2.2.新生期人工诱导新生期人工诱导IT(1953,Medawar)IT(1953,Medawar)人工人工结论：结论：新生期新生期接触接触外外来来的同的同种异型种异型AgAg诱导诱导ITIT上页退出下页返回退出上页退出下页返

3、回退出上页退出下页返回退出二、后天接触抗原导致的免疫耐受提供提供T/BT/B活化双信号、增殖活化双信号、增殖/ /分化因子分化因子 上页退出下页返回退出 抗原因素抗原因素上页退出下页返回退出 低带与高带耐受低带与高带耐受 低剂量低剂量AgAg诱导的诱导的ITIT缺缺第第1 1信号信号含义：机制： 高带耐受（high-zone tolerance）缺第缺第2 2信号信号应答细胞凋亡应答细胞凋亡TsTs活化活化抑制活化抑制活化含义：高剂量高剂量AgAg诱导的诱导的ITIT机制：低带耐受低带耐受（low-zone tolerance）上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出2.2.抗原物理性状：抗原

4、物理性状：l耐受原耐受原: : 小分子、可溶性小分子、可溶性 、单体单体 单体不易被单体不易被APCAPC摄取；可溶性摄取；可溶性AgAg易降解易降解机制机制：意义意义：上页退出下页返回退出Ab离心离心单体单体Ab抗原类型：抗原类型：单体蛋白单体蛋白易诱导耐受易诱导耐受天然天然BSA上页退出下页返回退出3. 抗原抗原免疫途径免疫途径 口口服服静静脉脉腹腹腔腔肌肌内内皮皮下下 皮皮内内“耐受分离耐受分离”上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出5. 耐受原耐受原表位表位HELN 端端表位表位C端端表位表位诱导诱导 TregTreg活化活化诱导诱导 ThTh活化活化免疫免疫耐受耐受免疫免疫应答应答

5、HEL:HEL:鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶上页退出下页返回退出 机体因素总目录下页退出第二节 免疫耐受机制总目录下页退出一、中枢耐受含义含义：胚胎期及胚胎期及出生后出生后，骨髓或胸腺骨髓或胸腺中中未成未成熟熟B/TB/T细胞遇细胞遇自身自身/ /外来外来AgAg而被清除所形成而被清除所形成的耐受。的耐受。总目录下页退出上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出骨髓骨髓未成熟未成熟自身反应性自身反应性B细胞细胞高高亲和力接触亲和力接触自身自身抗原抗原凋亡（克隆清除）凋亡（克隆清除）轻链基因重排而使轻链基因重排而使BCR不可识别自身不可识别自身Ag上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出二、外周耐受二、外

6、周耐受含义含义：指外周潜在的：指外周潜在的成熟成熟T/BT/B细胞克隆，细胞克隆，遇内源性（遇内源性（自身自身）或外源性（）或外源性（非己非己）抗原，）抗原，不产生正免疫应答。不产生正免疫应答。上页退出下页返回退出中枢中枢APCAPC不表达不表达外周免疫豁免部位外周免疫豁免部位器官组器官组织特异性织特异性AgAg（如脑（如脑/ /晶状体蛋白晶状体蛋白/ /精子）精子）外周潜在外周潜在自身自身反应性反应性T/BT/B细胞克隆存在原因细胞克隆存在原因：中枢中自身中枢中自身AgAg水平低水平低或或亲和力低亲和力低中枢中枢免免疫忽视疫忽视AIREAIRE基因突变基因突变mTECmTEC不异位表达自身不

7、异位表达自身AgAg上页退出下页返回退出（一）克隆清除（一）克隆清除(clonal deletion)(clonal deletion)u机制机制：（高带耐受）：（高带耐受） APCAPC未提供未提供T T细胞活化的第细胞活化的第2 2信号信号 ThTh细胞未提供细胞未提供B B细胞活化的第细胞活化的第2 2信号信号u含义含义： 中枢中枢或或外周外周自身反应性自身反应性T/BT/B细胞与细胞与组织特异性自身组织特异性自身AgAg结合而被结合而被诱导凋亡的过程诱导凋亡的过程上页退出下页返回退出u含义含义：免疫系统对：免疫系统对低水平低水平或或低亲和力低亲和力抗原抗原不应答现象不应答现象u机制机制

8、（低带耐受）（低带耐受） ：缺乏缺乏T/BT/B细胞活化第细胞活化第1 1信号信号u免疫忽视也发生于中枢免疫器官（免疫忽视也发生于中枢免疫器官（P159P159）（二）免疫忽视（二）免疫忽视( (immunological ignorance)immunological ignorance)上页退出下页返回退出( (三三) )克隆失能克隆失能(clonal anergy)(clonal anergy)u含义含义：存在于外周：存在于外周组织特异性自身组织特异性自身反应性反应性T T、B B细胞克隆，细胞克隆，接触自身抗原但不活化接触自身抗原但不活化T T细胞细胞失能：失能：iDCiDC低表达共刺

9、激分子（低表达共刺激分子（信号信号2 2）+ +不不分泌分泌IL-12IL-12u主要机制：主要机制：B B细胞细胞失能：失能：自身自身反应性反应性ThTh失能（失能（信号信号2 2）；单体）；单体可溶性可溶性AgAg无交联作用（无交联作用（信号信号1 1）上页退出下页返回退出B细细胞胞缺缺乏乏Th细细胞胞的的辅辅助助B细细胞胞旁旁路路激激活活上页退出下页返回退出（四）免疫调节细胞的作用（见（四）免疫调节细胞的作用（见P91P91）1. 1. nTreg:nTreg:CD4CD4+ +CD25CD25+ +Foxp3Foxp3+ +(1)(1)直接直接接触接触靶细胞（主要）靶细胞（主要）(2)

10、(2)分泌分泌TGF-TGF-、 IL-10IL-10等等上页退出下页返回退出(1)Tr1(1)Tr1：分泌分泌IL-10IL-10、 TGF-TGF-抑制抑制iDCiDC分化分化(2)Th3: (2)Th3: 分泌分泌TGF-TGF-抑制抑制Th1Th12.iTreg2.iTreg3.3.其它调节性细胞其它调节性细胞 调节性调节性B/DC/MDSCB/DC/MDSC上页退出下页返回退出（五）免疫豁免（五）免疫豁免1.免疫豁免部位：免疫豁免部位：解剖上与免疫细胞解剖上与免疫细胞隔绝隔绝或或在局部在局部微环境微环境中存在抑制免疫应答的机制中存在抑制免疫应答的机制如如：脑脑、脊髓脊髓、眼眼晶状体、

11、葡萄膜、晶状体、葡萄膜、胎盘胎盘/子宫、睾丸子宫、睾丸、心肌等、心肌等在外周存在针对免疫豁免部位在外周存在针对免疫豁免部位Ag的自身反应性的自身反应性T/B细胞细胞上页退出下页返回退出2.豁免性豁免性IT发生机制发生机制1) 1) 生理屏障生理屏障：血脑、血胎、血睾屏障：血脑、血胎、血睾屏障2) 2) 抑制性抑制性CKsCKs： IL-4IL-4抑制抑制Th1Th1细胞；细胞；TGF-TGF-抑制抑制T T细胞细胞3)3) FasL FasL或或PD-1LPD-1L：诱导：诱导T T细胞凋亡细胞凋亡可被打破，如可被打破，如交感性眼炎交感性眼炎（见（见P157P157）4)4) HLA-G HL

12、A-G：抑制：抑制NKNK与与CTLCTL（母胎母胎耐受耐受,P69,P69）上页退出下页返回退出第三节 免疫耐受与临床医学上页退出下页返回退出一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受，需建立免疫耐受，以抑，需建立免疫耐受，以抑制制T T、B B细胞对细胞对自身或外来自身或外来组织特异性抗组织特异性抗原的应答或改变应答类型原的应答或改变应答类型适用条件适用条件上页退出下页返回退出口服口服AgAg：“耐受分离耐受分离”，如：，如：静注供者的同种异型静注供者的同种异型AgAg上页退出下页返回退出2.2.可溶性可溶性AgAg或拮抗肽或拮抗肽( (阻断第一信号）阻断第一信号）可溶性可溶性AgAg：不易被提呈和

13、诱导交联：不易被提呈和诱导交联自身自身AgAg拮抗肽拮抗肽：模拟自身肽：模拟自身肽竞争结合竞争结合TCRTCR ，但不活化但不活化T T细胞细胞3.3.阻断第二信号阻断第二信号 抑制抑制T T细胞：细胞：CTLA-4-IgCTLA-4-Ig；抗；抗LFA-1LFA-1抑制抑制B B细胞：细胞：抗抗CD40LCD40L上页退出下页返回退出4.4.诱导免疫偏离诱导免疫偏离6.6.过继输入抑制性细胞过继输入抑制性细胞5.5.供者骨髓或胸腺移植供者骨髓或胸腺移植如用如用IL-4IL-4活化活化Th2Th2抑制抑制Th1Th1和和Th17Th17建立供建立供- -受者受者微嵌合体微嵌合体移植器官移植器官

14、 ( (p190p190) )建立建立正常正常免疫网络调节：如免疫网络调节：如SLESLE治疗治疗体外扩增体外扩增TregTreg，回输；输入耐受性，回输；输入耐受性DC/MDC/M等等上页退出下页返回退出二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受打破对病原体及肿瘤的免疫耐受打破对病原体及肿瘤的免疫耐受 适用条件适用条件 上页退出下页返回退出1 1. .阻断免疫抑制分子阻断免疫抑制分子如：抗如：抗CTLA-4CTLA-4、抗、抗PD-1PD-1治疗肿瘤治疗肿瘤2.2.激活第二信号激活第二信号共刺激分子共刺激分子CD40CD40等活化等活化T T细胞细胞上页退出下页返回退出3.3.抑制抑制TregTreg

15、功能或数量功能或数量 抗抗CD25CD25免疫佐剂、刺激免疫佐剂、刺激TLRTLR分子等分子等5.CK5.CK及其抗体应用及其抗体应用4.4.促进促进iDCiDC成熟成熟IFN-IFN-:促促APC表达表达MHC-II；诱生；诱生Th1及及CTLIL-12:诱生诱生Th1抗抗TGF-上页退出下页返回退出免免 疫疫 耐耐 受受超敏反应超敏反应自身免疫病自身免疫病移植排斥移植排斥反应反应胞内感染胞内感染免疫耐受的临床意义免疫耐受的临床意义肿肿 瘤瘤诱导诱导打破打破上页退出下页返回退出思 考 题1. 1.概念：概念：免疫耐受免疫耐受、免疫忽视免疫忽视、受体编辑、受体编辑3.3.影响后天免疫耐受形成影响后天免疫耐受形成因素因素主要有哪些？主要有哪些？4.4.免疫耐受与临床医学的关系？（免疫耐受与临床医学的关系？（在哪些情况在哪些情况下需打破免疫耐受或建立免疫耐受？）下需打破免疫耐受或建立免疫耐受？）2.2.免疫耐受形成的主要机制。免疫耐受形成的主要机制。