生物化学核苷酸代谢.ppt

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1、3/6/2023 6:44 PM第第8 8章章 核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides3/6/2023 6:44 PM第一节第一节 概述概述第二节第二节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢第三节第三节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢3/6/2023 6:44 PM第一节第一节 概述概述核苷酸是核酸的基本组成单位。核苷酸是核酸的基本组成单位。人体核苷酸主要由自身合成。因此，人体核苷酸主要由自身合成。因此，不属于营养必需物质。不属于营养必需物质。P1613/6/2023 6:44 PM一、核苷酸的生理功能（自学）一、核苷酸的生理功能（自学）二、核酸经各种消化酶催化可

2、逐级水解二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解P1623/6/2023 6:44 PM食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖/ /磷酸戊糖磷酸戊糖核苷酶核苷酶不能利用，降解后排出不能利用，降解后排出可利用可利用可利用可利用P1623/6/2023 6:44 PM第二节第二节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢GMPAMP一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径P1623/6/2023 6:44 PMn 从头合成途径从头合成途径(de novo sy

3、nthesis)由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。在肝及多数组织进行。呤核苷酸。在肝及多数组织进行。n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主。的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主。嘌呤核苷酸合成有两条途径嘌呤核苷酸合成有两条途径P1623/6/2023 6:44 PM（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的

4、从头合成1 1、从头合成途径的原料、从头合成途径的原料 l 5-磷酸核糖磷酸核糖l 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）l 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp）l 甘氨酸（甘氨酸（Gly ）l CO2l 一碳单位一碳单位CO2天冬天冬氨酸氨酸一碳一碳单位单位甘氨酸甘氨酸一碳一碳单位单位谷氨酰胺谷氨酰胺P1633/6/2023 6:44 PM细胞定位：胞液细胞定位：胞液2 2、从头合成途径的过程、从头合成途径的过程合成过程分为两个阶段：合成过程分为两个阶段：（1）次黄嘌呤核苷酸（）次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成）的合成（2） 由由IMP转变成转变成AMP和和GMPP1633/6/2023 6:44 PM（1）I

5、MP的合成（的合成（11步反应）步反应）5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）的生成）的生成特点：特点：n PRPP是活性核糖的供体是活性核糖的供体n PRPP合成酶是关键酶，受嘌呤核苷酸的变构调节合成酶是关键酶，受嘌呤核苷酸的变构调节P163生成生成IMP （反应（反应211）（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）（11）P163、4、5PRPP酰胺转移酶是另一个关键酶3/6/2023 6:44 PM（2）AMP和和GMP的生成的生成AMP和和GMP不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡P1663/6/2023 6:

6、44 PM 嘌呤核苷酸从头合成的嘌呤核苷酸从头合成的特点：特点： 在在 PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。分子上逐渐合成嘌呤环。P166从头合成的组织部位：从头合成的组织部位：肝（主要）、小肠、胸腺等组肝（主要）、小肠、胸腺等组织织 3/6/2023 6:44 PM3 3、从头合成的调节、从头合成的调节主要受反馈抑制调节主要受反馈抑制调节(feedback inhibition)PRPP合成酶（变构酶）合成酶（变构酶）酰胺转移酶酰胺转移酶（变构酶）（变构酶）P1673/6/2023 6:44 PM （二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成 原料：原料：嘌呤碱或嘌呤核苷嘌呤碱或嘌呤核苷

7、部位：部位：脑、骨髓脑、骨髓 参与的酶：参与的酶： * 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)(APRT) * 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT)(HGPRT) * 腺苷激酶腺苷激酶 P1673/6/2023 6:44 PMAPRTHGPRT腺苷激酶腺苷激酶* 简单节能简单节能 * 脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系P1673/6/2023 6:44 PM自毁容貌综合症自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障综合征脑发育障碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击性和敌对性。还

8、有咬自己的口唇、手指和足性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。趾等自毁容貌的表现。HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症遗传缺陷导致自毁容貌综合症P1683/6/2023 6:44 PM核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶(RR) 硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白还原酶硫氧还原蛋白还原酶(FAD)（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接还原生成（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接还原生成P1683/6/2023 6:44 PM二、二、 嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢P1683/6/2023 6:44 PM* 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp）* 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）*

9、 CO2* 5-磷酸核糖磷酸核糖（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成1 1、从头合成途径的原料、从头合成途径的原料天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2P1683/6/2023 6:44 PM特点：特点：* 先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连* 以以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体为嘧啶核苷酸合成的共同前体2 2、从头合成途径的过程、从头合成途径的过程P1693/6/2023 6:44 PM（1 1）尿嘧啶核苷酸的合成（）尿嘧啶核苷酸的合成（6 6步反应）步反应）定位：主要在肝细胞，胞液定位：主要在肝细胞，胞液氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II反馈抑

10、制反馈抑制 氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成P1693/6/2023 6:44 PMUMP的生成的生成天冬氨酸氨天冬氨酸氨甲酰基转移甲酰基转移酶酶二二氢乳清酸酶氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶乳清酸磷酸乳清酸磷酸核糖转移酶核糖转移酶乳清酸核苷乳清酸核苷酸脱羧酶酸脱羧酶P1693/6/2023 6:44 PM（2）CTP的生成的生成在核苷三磷酸水平进行在核苷三磷酸水平进行ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiP1703/6/2023 6:44 PM（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（

11、）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成）的生成在核苷一磷酸水平进行在核苷一磷酸水平进行胸苷酸合酶胸苷酸合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdUDP水解去除磷酸水解去除磷酸dCMP脱氨基脱氨基P1703/6/2023 6:44 PM3、从头合成的调节、从头合成的调节ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-天冬氨酸氨甲酰基转移酶CPS-II人人和和哺哺乳乳动

12、动物物细细菌菌P1703/6/2023 6:44 PM嘧啶核苷酸反馈调节的应用：嘧啶核苷酸反馈调节的应用：口服口服UMP和和CMP治疗高乳清酸尿症（自学）治疗高乳清酸尿症（自学）P1713/6/2023 6:44 PM（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成U、T和乳清酸和乳清酸嘧啶嘧啶 + PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + PPi嘧啶磷酸核嘧啶磷酸核糖转移酶糖转移酶尿苷（胞苷）尿苷（胞苷） + ATP尿（胞）苷激酶尿（胞）苷激酶UMP（CMP） + ADP脱氧胸苷脱氧胸苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP + ADPP1713/6/2023 6:44 PM作用原理：作用原理：竞

13、争性抑制竞争性抑制分类：分类：n 嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物n 谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物应用：应用：抗肿瘤抗肿瘤P1723/6/2023 6:44 PM（一）（一） 6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物n 6-MP核苷酸抑制嘌呤核苷酸抑制嘌呤 的从头合成，并抑制的从头合成，并抑制 IMP向向AMP和和GMP 的转化的转化n 竞争性抑制竞争性抑制HGPRT， 抑制补救合成抑制补救合成6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤H6-MP6-MP是次黄嘌呤是次黄嘌呤(H)的类似物：的类似物：P17

14、23/6/2023 6:44 PM（二）（二）5-5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物n 生成氟尿嘧啶核苷酸（生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），），抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成T5-FU5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）是胸腺嘧啶（）是胸腺嘧啶（T）的类似物）的类似物P1723/6/2023 6:44 PM（三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物（三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物氨喋呤氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成P1733/6/2023 6:44 PMGln类似物，抑制嘌呤和嘧啶

15、核苷酸的合成类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成n 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸n 6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸Gln类似物：类似物：P1733/6/2023 6:44 PM* 阿糖胞苷阿糖胞苷* 环胞苷环胞苷抑制抑制CDP还原成还原成dCDPP1733/6/2023 6:44 PMP1743/6/2023 6:44 PM第三节第三节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸部位：肝、小肠、肾部位：肝、小肠、肾核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖P1743/6/2

16、023 6:44 PM尿酸尿酸（嘌呤分解的终产物）（嘌呤分解的终产物）尿酸的生成尿酸的生成P1753/6/2023 6:44 PM以钠以钠/钾盐形式从肾排泄，钾盐形式从肾排泄，血尿酸：血尿酸：0.120.36mmol/L，男，男 女女 当血当血尿酸尿酸 0.48mmol/L时，尿酸盐晶体尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、软组织和肾等，致关沉积于关节、软骨、软组织和肾等，致关节炎、尿路结石及肾疾病称节炎、尿路结石及肾疾病称P1753/6/2023 6:44 PM促进尿酸排出：促进尿酸排出： 减少肾小管对尿酸的重吸收减少肾小管对尿酸的重吸收 减少尿酸生成：减少尿酸生成： *竞争性抑制黄嘌呤氧化酶竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 *消耗消耗PRPP生成生成别嘌呤醇核苷酸，别嘌呤醇核苷酸， 并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。P1753/6/2023 6:44 PMP1753/6/2023 6:44 PM二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是-氨基酸氨基酸胞嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 -脲基丙酸脲基丙酸-氨基丙酸氨基丙酸二氢胸腺嘧啶二氢