清洁验证课件.ppt

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1、药品生产清洁的法规药品生产清洁的法规要求与实施要求与实施前言 清洁是生产工艺的重要内容，是清洁是生产工艺的重要内容，是20102010版版GMPGMP的基的基本要求。本要求。 清洁和卫生方面的要求是清洁和卫生方面的要求是GMPGMP的基本要求之一，的基本要求之一，而且是一个非常重要的要求而且是一个非常重要的要求。目录 一 概述 二 国外药品生产清洁管理的要求 三 GMP药品生产清洁管理的法规要求 四 GMP检查中易发生的缺陷 五 清洁验证一 概述 目录： （一）、药品生产清洁的范围及分类 （二）、造成污染和交叉污染的原因 （三）、清洁管理的三个关键环节 （四）、清洁的基本方法和步骤 （五）、良

2、好清洁效果的作用 （六）、结论（一）、药品生产清洁的范围及分类 范围 1、清洁：除去肉眼可见的污染物及最大限度的除去肉眼看不见的污染物。 2、干燥：采用物理的方法去除被清洁物品上的水分。 3、消毒：在表面清洁后，用于消灭多种微生物，使其数量减少到可接受的水平。 4、灭菌：杀灭所有微生物。 5、储存：干燥、消毒、灭菌后的储存时限。 注：消毒前实施清洁的目的是移除能干扰消毒作用的有机异物。消毒是基于清洁前提下的，不能不做清洁直接消毒。（一）药品生产清洁的范围及分类 分类 分类：设备清洁设备清洁环境清洁环境清洁生产清洁生产清洁人员清洁人员清洁个体卫生、洁净服、人员在洁净区的行为等。设施设备、容器工具

3、、洁具的清洁、消毒等。与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、空气处理系统等。生产清洁包括原辅料、生产介质（水、气等）、工艺技术、工艺流程等。(二)、造成污染和交叉污染的原因 （1）、原辅料原辅料-购进的原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。 （2）、内包装材料内包装材料-用于生产的直接接触药品的内包装材料在使用前消毒不彻底或消毒后存放条件不符合标准，或放置时间过程等造成污染。(二)、造成污染和交叉污染的原因 （3）、设备与容器设备与容器-表面不光洁、平整、材质不稳定，选型与生产不配套，维修、保养不及时、场地不合适，生产结束后不进行清场等造成污染。 （4）、环境

4、影响环境影响-生产环境如空气中的微生物、尘埃过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落纤维、长霉、消毒不严格等造成污染。(二)、造成污染和交叉污染的原因 （5）、人员人员-操作人员患有皮肤病、传染病等。未按要求穿戴工作服，未按工艺规程和SOP要求操作。 （6）、生产过程生产过程-生产中敞口生产、密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，操作不当等造成的污染。(二)、造成污染和交叉污染的原因控制污染交叉污染的因素控制污染交叉污染的因素人员、设备、厂房、环境、包装材料、原辅料、生产工艺.。(二)、造成污染和交叉污染的原因总结 建立质量管理体系的其中一个目的是建立质量管理体系的其中一个目的是4 4防止

5、（污防止（污染、交叉污染、混淆、差错）。染、交叉污染、混淆、差错）。 最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。 清洁的目的是防止污染和交叉污染。清洁的目的是防止污染和交叉污染。（三）、清洁管理的三个关键环节设计是基础设计是基础管理是关键管理是关键清洁是保障清洁是保障清洁管理的三个关键环节清洁管理的三个关键环节（三）、清洁管理的三个关键环节 设计是基础设计是基础：改进设计，在工艺和产品设计时，要充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量少的工艺技术与设备，预防为主，尽可能降低污染和交叉污染的风险。（三）、清洁管理的三个关键环节 管理是关键管理是关键：加强清洁管理，包

6、括物料清洁管理、设备清洁管理、生产过程清洁管理、环境清洁管理等。加强清洁管理是防止污染和交叉污染重要措施。因此必须建立健全药品生产卫生清洁管理系统。（三）、清洁管理的三个关键环节 清洁是保障：清洁是保障：包括过程清洁和末端清洁。 过程清洁是生产过程应清洁生产，严格控制生产过程的污染和交叉污染， 末端清洁包括设计科学的清洁SOP，实施严谨的清洁方法验证，一丝不苟执行已验证的清洁方法，持续不断的改进清洁方法，确保清洁效果的有效性。2023-3-6确保末端清洁效果的三个关键因素清洁方案设计是基础清洁工艺验证是核心人员培训和清洁管理是关键三位一体、互相支撑三位一体、互相支撑甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷混入硫

7、酸长春新碱 尾液的药害事件 其主要原因是其主要原因是未认真执行清场制度，清场不彻底。双下肢无力、严重时完全瘫痪、双下肢神经刺激症及肛门反应消失。（四）清洁的基本方法与步骤 目录： 1、洁净区环境的清洁原则、前提; 2、环境清洁工具; 3、清洁消毒剂的选择与管理。（四）清洁的基本方法与步骤 1、洁净区环境的清洁原则、前提 清洁是在维持洁净的区域进行； 消毒是在清洁后进行； 杀孢子处理是在消毒后进行； 清洁操作必须由接受过培训的人进行； 所有清洁操作必须文件记录； 清洁操作人员必须穿着与该区域相适应的服装； 移开可移动设备，以清洁地面； 足够消毒剂确保接触时间；（四）清洁的基本方法与步骤 1、洁净

8、区环境的清洁原则、前提 注意杀孢子剂对不锈钢的损害； 清洁后应当要目检； 清洁操作都应该由最干净的地方向最脏的地方推进； 采用双桶法以保持消毒液的完整性，使污物的再沉淀降低到最少； 消毒剂的标签应注明其安全性、使用方法和废弃处理方法； 表面喷雾消毒时，至少距离物体表面30厘米，确保覆盖和效率。要确保有序喷洒，避免同一点重复喷洒。（四）清洁的基本方法与步骤 2、环境清洁工具无绒抹布或海绵无绒抹布或海绵 有吸附能力的抗各种化学试剂的材料制成。 具有清洁性和吸附性强的特点，产生细微颗粒和纤维的数量低，离子残留量低，能够快速吸附和清除溢出物，拉伸强度高，避免撕扯和抽丝，具有抗磨损性能。 用于擦拭台面、

9、墙壁以及其它硬表面。 无绒普通拖把或海绵拖把无绒普通拖把或海绵拖把 有吸附能力的抗各种化学试剂的材料制成。 纤维、颗粒和残留少，整体耐受消毒剂和蒸汽灭菌。 拖把头安装简单，不引起交叉污染，拖把整体重量轻便。 具有可多角度旋转的拖把框架和升缩的把手，有效的降低狭窄地方的死角。 用于天花板、墙壁和地板。（四）清洁的基本方法与步骤 2、环境清洁工具 清洁周转系统和各种容器清洁周转系统和各种容器 要求耐高压蒸汽灭菌。 避免脏水、清洁水、消毒剂之间混合，方便操作。刷子刷子 由聚酯、聚丙烯材料制作。 耐高温、耐酸碱。棉签棉签 聚酯材料制成，不抽丝，耐磨损，抗化学腐蚀。 清洁平时难以处理的死角。（四）清洁的

10、基本方法与步骤 2、环境清洁工具 不锈钢除锈装置不锈钢除锈装置在短时间内将洁净室严重生锈的不锈钢进行除锈。无需强烈和危险的化学品。（四）清洁的基本方法与步骤 3、清洁、消毒剂的选择与管理 3.1 清洁剂的选择原则清洁剂的选择原则能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。清洁剂成分中的生物活性或毒性参数明确。清洁剂的使用和残留限度有明确的要求。对环境无害或可被无害化处理、廉价。（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理3.2清洁剂的类型清洁剂的类型有机溶剂有机溶剂：主要用于原料药，依靠溶解能力去除残留物。可能跟生产溶剂相同，不引入外部的污染，成分单一，简化分析方法；但存在安全、环

11、境、处理和费用的问题。碱和酸碱和酸：采用溶剂化作用和水解清洗机制，如氢氧化钠和柠檬酸等。容易获得，廉价；但存在硬水沉降，油悬浮能力有限，润湿性差和不能充分渗透到污物中去的缺点。合成清洁剂合成清洁剂：配方中的表面活性剂根据其化学性质和浓度不同，可提供更好的润湿性，表面作用和乳化作用，可对范围更广的污物提供更迅速和更有效的清洗；但是属于专利配方，价格贵，作用机制不容易理解。（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理 3.3消毒剂的特点和选择消毒剂的特点和选择 消毒剂的特点消毒剂的特点 使用方便，无需特种设备； 应用范围广，各种物品、空气、水、人体和环境等均可使用； 节约，一次性投资少；

12、 使用方法多样，可浸泡、擦拭、喷雾、熏蒸以及与物理方法协同等； 存在毒性、腐蚀性和有污染环境的可能性。（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理 3.3消毒剂的特点和选择消毒剂的特点和选择理想的消毒剂：理想的消毒剂： 抗菌谱广、低毒或无毒、无腐蚀性、无污染、有洗涤作用、稳定性好、作用迅速、作用持久、价格低廉。消毒剂的选择需考虑：消毒剂的选择需考虑： 消毒剂的固有特性，消毒表面与消毒剂的适用性； 产品的适用性，消毒对象的理化特性和使用价值； 人员的安全性，消毒剂的使用方法和使用频率； 环境中微生物的菌群，污染微生物的种类、数量和存在状态，处理需要的剂量、浓度、时间、作用温度、相对湿度

13、、pH、有机物、化学拮抗物质等。（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理 3.4消毒剂使用的原则消毒剂使用的原则 进行消毒剂效力测试和洁净区微生物的实际监测情况决定消毒剂的使用方案。 消毒剂使用后有残留，并能不断积累，所以现场测试时，需要注意消毒剂的残留物问题。 现场测试时，需要考虑回收测试，以判断分析过程是否存在系统误差。 不得将非同类的消毒剂联合或混合使用，否则会化学反应并产生有毒化合物。 必须按周期交替使用消毒剂，并且交替前进行有效清洗，防止同一种消毒剂产生抗性影响实际的消毒效果。 对于卫生死角，必要时可以考虑消毒剂熏蒸的方法。 在建立的消毒方法投入实施一定阶段后，应对洁净

14、区的环境监测结果数据进行回顾，以评估消毒方法的有效性。（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理3.5消毒剂的管理消毒剂的管理 监测和检查消毒剂的微生物污染状况，对于盛放消毒剂的容器制定清洗消毒的规程，并在容器上注明有效期。 根据消毒剂的特性制定消毒剂的存放期，存放期不得超过相应消毒剂的最长规定时限。 消毒剂如需要稀释和分装使用，在稀释和分装前，需要检查母液的有效期。 遵循现配现用原则，使用新鲜配制的消毒液。 配制和分装后，需要在容器上注明使用有效期。 3.6消毒剂的使用步骤消毒剂的使用步骤 清洁：去除污垢，使消毒剂与微生物充分接触。 消毒：采用消毒法或擦拭法以及喷洒或喷雾法将消毒

15、剂作用于目标表面。 清除残留：控制清除残留的时间，可以确保消毒效果和避免再次污染。（五）、良好清洁效果的作用 降低污染和交叉污染的风险；降低污染和交叉污染的风险； 使产品受污染报废的风险降到最低；使产品受污染报废的风险降到最低； 最大限度的降低患者的安全及健康的风险；最大限度的降低患者的安全及健康的风险； 降低产品投诉率；降低产品投诉率； 延长设备的使用寿命。延长设备的使用寿命。（六）、结论 清洁是生产出满足符合性质量要求的药品的基本举措，是GMP的基本要求。 生产企业要有效的防止物料与产品被污染或交叉污染，其基本举措就是在生产全过程实施清洁、消毒和灭菌。目录 一 概述 二 国外药品生产清洁管

16、理的要求 三 GMP药品生产清洁管理的法规要求 四 GMP检查中易发生的缺陷 五 清洁验证1、欧盟GMP的要求 36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。 37.应使用经验证，检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。1、欧盟GMP的要求 38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。 39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。1、欧盟GMP的要求 40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。 41.清洁验证不应采用“不断测试、直至清洁”的方式。 42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可