CHD7基因突变与先天性心脏病合并脑发育不良2024（全文）.docx

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1、CHD7基因突变与先天性心脏病合并脑发育不良2024(全文)摘要人类发育需要多种懒的参与，其中包括染色质域解旋醒DNA结合蛋白7(chromatindomainhe1.icaseDNA-bindingprotein7,CHD7),而CHD7是一种ATP依赖的染色质重塑陶，能够调控多种重要转录因子，参与生长发育的全过程CCHD7的突变会导致多种发育障碍，如心脏发育异常、生长发育迟缓等。同时，CHD7影响神经元分化及前脑发育，在大脑发育过程中具有多个靶基因。先天性心脏病患儿容易合并脑功能异常等心外畸形。因此，先天性心脏病合并脑发育不良越来越受到临床关注。该文概括了CHD7的生物学功能和调控机制，总

2、结CHD7在先天性心脏病合并脑发育不良中的作用，为研究先天性心脏病合并脑发育不良相关研究提供可借鉴的方法。先天性心脏病是最常见的出生缺陷，在我国发病率约占活产儿的8.98%),是导致儿童死亡或发生残疾的重要原因之一1。由于胚胎时期影响心血管发育的事件也容易影响其他系统发育，因此先天性心脏病容易合并心外畸形,如神经、呼吸、免疫等的异常，是影响患儿生活质量的重要因素2。在心外畸形中，大脑发育异常较为常见，约有50%的先天性心脏病患儿在手术前的检查中发现合并有大脑发育异常3。故研究先天性心脏病合并心外畸形，尤其是脑发育异常的发病机制，对于改善先天性心脏病患儿预后尤为重要。研究发现先天性心脏病家系外显

3、子测序揭示r许多新发突变，占先天性心脏病合并神经发育迟缓或其他心外异常患者的20%,但仅占孤立性先天性心脏病患者的2%,且突变在发育中的心脏和大脑里高度表达，因此先天性心脏病、脑发育不良都可能由相同的新发突变引起4。染色质域解旋醐DNA结合蛋白7(chromatindomainhe1.icaseDNA-bindingprotein7,CHD7)是种ATP依赖的染色质重塑醐。CHD7的突变会导致多种发育障碍，包括眼部畤形、心脏异常缺损、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖器畸形或异常及耳畸形相关综合征，其中圆锥干畸形是最常见的心脏跳陷类型5。CHD7影响神经元分化及前脑发育，在大脑发育过程中具有多个靶

4、基因。由于对先天性心脏病胎儿脑蛆织发有情况的评估越来越受到临床关注，该文通过对CHD7的生物学功能和娉控机制的综述，总结CHD7在先天性心脏病合并脑发育不良中心脏及脑发育的作用机制，进一步为相关疾病的基础研究、治疗和预防提供理论与实践指导。1 CHD7的生物学功能和调控机制CHD7基因位于染色体8q1.21.,通过与特定转录因子形成多米白复合物来调节基因表达61CHD7是通过识别核小体特定组蛋白修饰位点并与之结合，由ATP水解提供能员阻止染色质去凝集或促使核小体滑动暴露出裸露的DNA,增加转录调控元件的可接近性来发挥其染色质重蝌功能。在个体生长发育的进程中，CHD7通常会结合不同分f共同协作来

5、完成染色质的重现功能.在神经崎细胞中，CHD7与另一类染色质重帆分子-PBAF复合物协同调控神经哨重要转录因子TWIST、SoX9和S1.UG的表达。CHD7在胚胎干细胞基因的表达过程中，与P300结合OCT4、SOX2和NANOG等主要转录因子协同完成功能特异性分化6。CHD7在心脏发育过程中，结合BMPR/SMADs协同干颈心脏重要转录因子-BMP靶向的表达8。在中枢神经系统发生腕鞘化的进程当中，SoX1.O和CHD7反应生成特定的化合物协同作用调控情鞘生成关键基因的表达9CHD7除了位于核浆对众多基因发挥转录调控外，还位于核仁，调控核糖体RNA的生成10若细胞内核糖体的生成受到干扰，另方

6、面则会对蛋白质的合成产生极为严重影响C其中，特别是对神经峭细胞等此类在发育早期快速繁殖的细胞所造成的影响尤其显著。CHD7普遍会对多种细胞的增殖发育过程产生一定的影响，其中包括嗅基板细胞11、听裳神经性区域细胞12以及皮层神经干细胞13等；此外，也对神经细胞的分化过程产生影响。CHD7在小鼠胚胎的生长发育过程中，与SOX2一同作用于神经发育的过程，其中，SoX2是神经干细胞维持与分化的重要转录因子14。有研究发现，除了已经确定的ATP依赖的染色质重塑活性外，CHD7还能以一种ATP依赖性的方式来招募组蛋白修饰酶类,从而靶向促进并增强基因组上位点的活性15。CHD7核小体重塑子和组浅白甲基化修饰

7、之间相互作用可能形成一种正向的反馈环来稳定靶向元件上的表观遗传学状态。2 CHD7对心脏的调控作用心脏是胚胎存活所需的重要器官。由于CHD7在所有胚层和神经靖中表达，因此有可能影响许多相关事件15。利用爪蟾胚胎研究发现，抑制CHD7表达或其活性会影响神经靖细胞的迁移能力，产生的蝌蚪表现出类人CHARGE综合征的畸形16。心脏神经峭细胞的生长发育对心脏形成和功能的建立都起着至关重要的作用，心脏神经靖缺陷与各种先天性心脏制有关17。有研究证明CHD7自主调节心脏神经靖细胞的发育，以促进网锥干的正常形态发生。此外，体外和体内的综合分析提示，作用于心脏神经雌细胞的CHD7是由聚集核小体重:塑复合体以及

8、组蛋白修饰傩一同对其产生作用。同时该研究为CHD7相关先天性心血管疾病的病因研究提供了新的认知司。相关研究指出CHD7突变可引起心肌缺陷16。CHD7突变患者中，先天性心脏缺陷发生率可达74%18o相关研究对心血管畸形队列人群进行分析发现，大多数携带致病性CHD7突变，从而引起先天性心脏缺陷”8。一项对362例家系外显子测序分析发现，一例法洛四联症的患儿，外显子测序结果提示CHD7从头截短19。在81例房室间隔缺损患者的队列研究中，筛选112个与房室间隔缺损相关的基因时，鉴定出具有丰富且潜在破坏性CHD7突变。这些患者患有不同类型的心脏缺陷，推测CHD7变异可导致房室间隔缺损20。CHD7与核

9、小体之间的连接子DNA结合,但它不包含允许序列特异性DNA结合的基序;因此，必须通过与共他转录因子进行调节，依靠组蛋白修饰或两者的浅白质相互作用来实现染色质位点的募集21。转录组学分析揭示，CHD7能够调节对心脏神经崎细胞发育关键的基因网络的表达15。研究发现CHD7通过ATP依赖和非独立活动调节心血管发育，从而揭示了CHD7相关先天性疾病的病因5。3 CHD7对先天性心脏病合并脑发育不良影响文献报道复杂型先天性心脏病患儿在胎儿期发生脑发育异常，可能与领脑血液灌注受到影响有关，但深入研究发现是因先天性心脏痛会导致机体的血流路径或血流量发生变化进而影响到脑部的血流灌注22。心脏及大血管结构的异常

10、会使胎儿的脑血流勖力学发生改变，以往研究表明，先天性心脏病胎儿较正常胎儿的MCAPkCPR降低，UAPI增高，提示先天性心脏病胎儿脑血管阻力降低，机体启动”脑保护效应，但也不能完全纠正先天性心脏病胎儿脑血流的灌注不足，导致脑结构异常及脑体积变小23,24,25。何力敏等26,27对圆锥动脉干畸形及法洛四联症胎儿大脑沟回发育情况进行研究，指出先天性心脏病胎儿的外侧裂、距状沟、顶枕沟都比相同孕冏的正常胎儿浅，同时会延迟脑岛的闭合。研究表明哺乳动物CHD能白可以通过调节神经元祖细胞的染色质的可及性来控制大脑发育28。据报道显示，35%的小脑发育不全患者有CHD7突变29。CHD7的双等位基因表达对于

11、在小脑发育的这一早期阶段维持适当的Fgf8表达水平至关重要29。随着Fgf8表达的失调和来自该胚胎蛆织者的信号选择性地破坏了小脑的形成，这些发现确定了CHD7在早期胚胎小脑发育中的作用30。CHD7在神经干细胞中表达，据报道CHD7可调节发育和疾病相关基因的表达114。最新研究已经确定了CHD7在前脑神经干细胞中的作用31。CHD7在小脑发育的两个不同阶段控制小脑生KC4治疗进展由于CHD7可以调节其他基因的表达，目前多数研究都集中在CHD7关键卜游靶标的鉴定上，这些靶标在表达CHD7的细胞和蛆织中起主要作用。一项研究也发现，抑制CHD7糖蛋白靶点Rcc1.in可以纠正CHD7突变小鼠小脑颗粒

12、细胞异常28。已知大约7。的人类CHARGE综合征的发生可能是因CHD7的突变而诱发6CHARGE综合征为常染色体显性遗传相关疾病，携带CHD7基因的患儿大多存在自发新生变异，其患儿父母可能出现生殖腺嵌合，因此患儿父母再生育再发风险约为1%32,故建议在考虑再生育时进行产前诊断，来预测胎儿CHARGE综合征发生的可能性。对CHARGE综合征进行产前诊断是有可能的，但具有较高的挑战性，因其会出现不明显的产前体征或不同的严重程度，检出率也会有所差异。因此，建议存在先天性心脏缺陷、腐腭裂或原因不明的羊水过多的胎儿应仔细检查外耳形态及是否存在脑畸形和肛门闭锁33。当高度怀疑此疾病时，必须对CHD7基因

13、进行检测,CHARGE综合征的潜在治疗方法是近年来主要的关注点。如对出现听力障碍的CHARGE综合征患者进行人工耳蜗植入改善其听力及语言功能，尤其对12月龄的患儿来说效果更为显著34。先天性心脏病患者则需要进行根治或姑息手术，生长迟缓的患者绝大多数需要补充生长激素，而性腺激素缺乏的患者可补充性激索进行治疗35。5小结与展望近年来MI-2/CHD蛋白家族的染色体项:构复合物已逐渐被人们进一步所熟知，CHD7基因是其中的员C染色质重构是调控DNA修曳、基因表达过程中必不可少的环节。染色质的去凝集化、核小体成为开放式较疏松的结构组织，促进核小体脱俶核糖核酸更加容易被转录因子进一步所接近与合并，进而对基因的转录进行调控，是属于染色质组织结构发生变化的一部分，同时作用于胚胎发育的过程36。部分心脏畸形在妊娠中晚期可演变进展致心肌不可逆损害，危及胎儿生命，生后预后不良37。因此，本文针对CHD7的生物学功能和调控机制，总结CHD7对先天性心脏病合并脑发育不良中心脏及脑的作用机制，进一步为相关疾病的基础研究、治疗和预防提供理论与实践指导。参考文献（略）