2024阿那白滞素在热性感染相关性癫痫综合征中的应用进展要点（全文）.docx

《2024阿那白滞素在热性感染相关性癫痫综合征中的应用进展要点（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024阿那白滞素在热性感染相关性癫痫综合征中的应用进展要点（全文）.docx（10页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、2024阿那日滞素在热性感染相关性撇痫综合征中的应用进展要点(全文)摘要热性感染相关性癫痫综合征(F1.RES)主要表现为频繁的局灶性庭痛发作继发全面性癞痫发作及施痫持续状态。多种抗癫痫发作药物治疗无效，急性期病死率高。幸存者遗留药物难治性疲痛及神经功能障碍。阿那白滞索是一种白细胞介素1受体拮抗剂，近来研究表明其在FIRES具有一定的疗效。现困绕阿那白滞素治疗HRES的作用机制、疗效、安全性以及未来的挑战等方面进行分析,以期为阿那日滞素在FIRES中的应用提供依据。关键词阿那白滞素；热性感染相关性撇痫综合征；作用机制；疗效；安全性热性墟染相关性瓶痫综合征(febri1.einfection-r

2、e1.atedepi1.epsysyndrome,FIRES)由vanBaa1.en等1于2010年首次提出。FIRES是一种罕见的灾难性癫痛性脑病，多见于既往健康的学龄期儿童，常由发热诱导，起病快，主要表现为频繁的旗痫发作及撇痫持续状态(statusepi1.epticus,SE),且该病预后极差，急性期病死率高达30%,奉存者多遗留难治性赧痛和严重的认知功能障碍，严重影响患儿的生活质景，也为其家庭带来沉重的经济负担2-30目前，FIRES的病因及发病机制尚未明确，临床上尚无针对该病的特异性药物研究发现，自身炎症可能作为一种介导通路参与FIRES的疾病进展，如白细胞介素(inter1.euk

3、in,I1.)-1可导致癫痫复发和加重，因此，特异性抗感染治疗已经成为一种潜在的有效疗法4。阿那臼滞素(Anakinra)是一种I1.-I受体拮抗剂(inter1.eukin1receptorantagonist,I1.-1RA),近来研究表明其在治疗F1.RES具有良好疗效5。现困绕阿那白滞索治疗FIRES的作用机制、疗效、安全性以及未来的挑战等方面进行综述。1、F1.RES的共识定义、流行病学及临床特点在第一届国际新发难治性癫痫持续状态(newonsetrefractorystatusepi1.epticus,NoRSE)和FIRES研讨会中，NORSE的共识定义为一种原因不明的临床表现或

4、综合征，而不是个具体的疾病诊断，发生于既往无活动性癫痫或相关性神经系统疾病的患者，出现NoRES,不伴明确的急性或活动结构性、中律性及代谢性原因，但并不完全除外特殊病毒感染和新发自身免疫性综合征。如果在深度评估后没有发现明确病因，则被认为是“隐源性NORSEn或“病因不明的NORSE,专家共识认为FIRES属于NORSE的一个亚类,在NORSE发病前24h至2周内出现过发热，在SE发作时可伴或不伴发热，且该定义适用于所有年龄段6o在2022年的国际抗癞痫联盟(Intcnationa1.1.eagueAgainstEpi1.epsyjI1.AE)对儿童期发病族痛综合征的分类和定义中，将FIRES

5、定义为NORSE的一个组成部分，主要见于儿童和青少年。在超级难治性撅痫持续状态(refractorystatusepi1.epticus,RSE)暴发性发作前24h至2周之内有感染性发热病史，且癫痫状态发作时可伴或不伴发热7o在儿童和青少年中，该病的年发病率和患病率均为1/10万1,8。主要影响5T3岁的儿童，以学龄期为高峰，男童居多9。FIRES的临床表现为常以非特异性上呼吸道感染或胃肠道感染为前驱表现，可伴有头痛、肌痛、皮疹等，热程114d,平均4do半数以上患者在首次麻痫发作时无发热症状。该病典型表现为双相病程，在前驱症状消失后，出现痛痛发作，且在24h内病情迅速恶化。患儿每天发作数十次

6、至数白.次，最终发展为RSEe急性期多为部分性发作，其中约1/3的患者为简单或复杂部分性发作泛化为全面性发作，少数患者表现为面部或颊局部肌阵挛，常有头眼偏向一侧、咀嘲样动作、流涎、单侧肢体抽动8。发作间期患者常昏睡或昏迷，需使用麻醉药物和机械通气治疗。FIRES的预后很型，急性期病死率高达30%2o急性期持续数周或数月直接进入慢性期，SE逐渐减少，患者意识逐渐恢史，66%100%的幸存者在慢性期表现为难治性癫痫和认知障碍，掘痫发作形式类似急性期临床表现，需要多种抗赧痫药物联合治疗8,10-12。2、阿那白滞素在F1.RES疾病中的应用背景对于临床医师而言，治疗FIRES是一项重大挑战，尤其在疾

7、病急性期，成功率甚低。尽管有研究表明生酮饮食、大麻二酚等治疗方案可有效控制患者的撅痫发作和改善患者预后13-14,但此类方案在使用时仍彳T诸多禁忌证和不良反应15-16o阿那白滞素是一种I1.-IRA,2001年被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗类风湿关节炎17o它是人类I1.-IRA的非糖基化同源物，使用重组DNA技术从转基因大肠杆菌培养物中提取，与天然人类I1.-IRA的不同之处在于其氨基端有额外的蛋叁酸残基。阿那白滞素作为I1.-Ia和I1.-邛的竞争性抑制剂，阻断I1.-I受体1型(inter1.eukin1receptortype1,I1.-IR1.)的信号转导。阿那白滞素现在被

8、用于许多疾病，如难治性多系统炎症性疾病、全身性发作的吉少年特发性关节炎和Sti1.1.病、I1.-IRA缺乏症、川崎病和新型冠状病毒肺炎(CoronaVirUSDisease2019,COVID-19)等18-21。2022年的NoRSE国际建议管理共识中指出，感染后免疫活化，尤其是中枢神经系统的炎症活化可能是NORSE/FIRES患者癫痫发作持续的原因22。尽管FIRES的发病机制尚未完全阐明，但有研究表明可能主要与固有免疫失调所致自身炎症反应，引起促炎细胞因子升高有关。目前研究证明，FIRES患者的脑脊液中细胞因子(I1.-1.I1.-6,I1.-RA)水平明显升高23。I1.-IB是种主

9、要的促炎细胞因子，可以驱动大脑和全身炎症反应，激活细胞表面受体I1.-IR10可增强活化的小胶质细胞和星形胶质细胞谷氨酸的释放并抑制再摄取，从而促进神经元过度兴奋24-26。I1.-IB也可通过激活N-甲基-D-天冬敏松(N-methy1.-D-aspartate,NMDA)受体的G1.uN2B亚基，上调突触后膜NMDA受体诱导癫痛发作。此外，I1.-1.-I1.-IR1.轴还可激活一系列炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子27-28。当I1.-1.与其细胞表面的受体I1.-IRI结合时,I1.-10/I1.-IR1.复合体的形成导致MyD88(mye1.oiddifferentiationp

10、rimaryresponseprotein88)的招募和激活29-300进一步触发核因子-KB(nuc1.earfactorkappaB,NF-B)丝裂原活化素白激曲(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和c-JunN-末端激傩(c-JunN-termina1.kinase,JNK)等信号通路的激活。激活的NF-B和其他转录因子进入细胞核，促进了包括I1.-6在内的多种促炎基因的转录31-32。这导致I1.-6的mRNA和蛋白水平上升，从而增加I1.-6的产生。另外，I1.-IB可以激活不同类型的细胞，包括内皮细胞、成纤维细胞、骨微衍生细胞以及脑内的星形胶质

11、细胞和微胶质细胞。这些细胞在I1.-IB的作用卜均可以产生I1.-632o在高温诱导的SE小鼠模型中，研究结果发现其前脑星形胶质细胞和神经元的I1.-I-I1.-IR1.轴被激活33,这表明该轴参与了SE小鼠模型的急性癫痫发作和瘢痫发生,C1.arkSon等34的研究结果表明，与健康对照组相比，FIRES患者的血清和脑脊液中的内源性I1.-IRA和I1.-IB水平升高。但是，对3例F1.RES患者内源性I1.-IRA活性的功能评估显示,I1.-IR信号传导的抑制减弱。这些发现表明，I1.-IRA抑制活性的缺乏可能与FIRES和其他炎症性癫痫发作疾病的发病机制有关3413、阿那白滞索在动物模型和

12、临床研究中的应用在各种麻痫发作的实验模型和临床研究中，阿那白滞素均表现出了明显的抗癫痛作用和神经保护作用口口。在由细菌产物脂多糖诱导的施痫模型中，阿那白滞素减少了幼鼠的癫痫发生；且阿那白滞素与环辄化施2(cyc1.ooxygenase-2,C0X-2)拮抗剂联合用于SE幼鼠，可使其搁痫发作频率减少70%90%35-36o2016,Kenney-Jung等5报道首次使用阿那白滞素成功治疗FIRES的病例。该患儿经过长期应用阿那白滞素和多学科治疗，除了罕见的局灶性痛痛发作外，患儿没有出现发育或认知障碍，研究提出阿那白滞素能显著减少患儿的癫痫发作。该患儿在使用阿那白滞素之前，脑脊液中的I1.-8和I

13、1.-6水平很高；在使用阿那白滞素之后，I1.-8和I1.-6水平逐渐恢复正常。这些炎症介质的正常化表明阿那日滞素可阻断导致中枢神经系统产生的炎症介质下游信号级联反应。KCnnCy-JUng等5的病例报告中提到，在使用阿那白滞素前6d内，患儿每日总发作次数平均为5.8次，每小时最大发作负担为10min;在使用阿那白滞素之后的23d内，患儿平均每日发作次数为1.3次，每小时最大发作负担为。75min。在使用阿那白滞索长达12个月后，患儿除留有局灶性瘀痫外，未出现生长发育或认知障碍。Westbrook等37报道】例21岁的女性患者,在线药物治疗失败后开始使用阿那白滞索。在使用阿那白滞素24h内，患

14、者未再出现撇痫发作；使用10d后，患者可听从指令并活动四肢；在使用阿那白滞索05年的过程中，患者未再出现撅痫发作，且学习和认知能力恢复到基本水平。在1.ai等38的一项国际队列研究中，有25例患儿在癫痫发作后20d(1425d)开始使用阿那白滞素,初始中位剂量为3.8mg(kgd)3-5mg(kgd),最终中位剂成为5mg(kgd)49mg(kgd)o持续使用阿那白滞索时间为86d(13257d),其中12例患儿在出院后继续治疗。在有发作频率记录的15例患儿中，阿那白滞素治疗1周时11例患儿的癞痫发作频率降低了50%以匕。3例患儿因持续的超难治性SE和预期的神经预后不良撤除支持治疗后最终死亡,

15、22例幸存患儿均遗留有耐药性癫痫。Di1.ena等39的病例报告中提到，1例10岁患儿在FIRES发病1.5年后,在苯巴比妥(7mgkg)、托毗酯(11mgkg)、氯巴占(0.5mgkg)和奥卡西平(30mgkg)联合抗痛痫发作治疗卜，仍以多灶性和全面性形式频繁发作。使用阿那白滞素形.5mg(kgd)后,患儿症状得到部分控制；3d后增加到5mg(kgd),最终患儿的癫痫发作得到完全控制，可见阿那白滞素对F1.RES的慢性施痫发作同样彳了效。鉴于阿那白滞索可通过阻断炎症级联反应从而达到抗癫痛发作的作用，从理论上来说，越早应用效果越好。最好在癫痫发作24h内使用阿那白滞素，因为I1.-1。水平的变

16、化发生在FIRES发病的12h内11。2022年的NORSE国际管理共识中指出，在排除感染性脑炎和自身免疫性脑炎后,应考虑NoRSE/FIRES,并且可能尚要尽早启动I1.-IRA的治疗22。同样值得注意的是，阿那白滞素不仅可以抑制癫痫发作，还可以改善长期原固性癫痫患者的认知功能.KwQn等35的动物模型研究表明，联合使用靶向I1.-IRA和COX-2受体拮抗剂可减少班痫引起的神经急性损伤C1.ai等38对17例患儿的1年左右的随访中对其进行儿童脑功能分类此表(PCdiatriCcerebra1.pcrfomancecategorysca1.e,PCPC)评估，结果发现6例为无残疾或轻度残疾(PCPCI-2),6例为中度残疾(PCPC3),5例为重度残疾或植物状态