2024腓骨肌萎缩症的诊治（全文）.docx

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1、2024腓骨肌萎缩症的诊治(全文)摘要腓骨肌萎缩症是最常见的一组遗传性周围神经病，临床特点包括对称性远端为主的肌无力伴萎缩、感觉减退以及弓形足、脊柱侧凸等骨骼畸形。临床上根据神经电生理、病理学和遗传学特点可分为多种亚型，基因检测手段有助于明确其致病基因。康旦治疗、外科矫形手术治疗和改善症状的药物治疗有助于缓解疾病症状，减轻骨骼畸形.部分针对病因和发病机制的特异性治疗药物已进入临床试脸阶段，其疗效和安全性有待进步明确。腓骨肌萎缩症(CharCot-Marie-TOothdiseases,CMT)乂称为遗传性运动感觉神经病(hereditarymotorandsensoryneuropathy),

2、是一组最常见的周围神经单基因遗传病，由法国的Charcot和Marie以及英国的ToOth在1886年首先报道并系统描述1。CMT的患病率约为40/100000,临床特点包括：儿童或青少年起病，慢性进行性的对称性肌无力及肌萎缩、远端型感觉障碍、腱反射减弱或消失、弓形足等骨骼畸形1。CMT具有显著的遗传异质性和临床异质性，相同的基因突变可导致不同的临床表型，目前已有大约100个不同的CMT致痛基因相继被克隆并报道2。一、遗传方式及临床分型临床上根据神经电生理和神经病理学的特点,将CMT分为以下3种类型：(1)脱憧鞘型CMT:以显著的神经传导速度(nerveconductionve1.ocity,

3、NCV)减慢为特点，通常匕肢运动NCVV38ms,神经活组织检杳(活检)病理结果提示显著的周曲神经髓鞘异常。(2)轴索型CMT:周也I神经NCV轻度减慢或接近正常，通常上肢运动NCV38ms,神经活检病理结果提示慢性轴索变性及再生。(3)中间型CMT:上肢运动NCV在2545m/scCMT的遗传方式多数呈常染色体显性遗传，也可呈常染色体隐性遗传及X连锁显性或隙性遗传。结合遗传方式、临床表现、电生理和病理特点，可将CMT进一步分为以下儿种亚型1o(一)CMT1.CMT1.为常染色体显.性遗传的脱物鞘型CMT,是CMT中最常见的一型。其中，CMT1.A是最常见的CMT亚型，占所有CMT的40%50

4、%,多数与染色体17p1.1.2-12匕的包含周围膈鞘俄白22(periphera1.mye1.inprotein22,PMP22)基因1.4Mb片段的重复突变相关3。在少数情况下，CMT1.A由PMP22基因点突变所导致。CMT1.B与跪鞘蛋白0(mye1.inproteinzero,MPZ)基因点突变相关，约占CMTI总数的3%-5%0其他常见的致病基因还包括早期生长反应因子2(ear1.y-growth-response2,EGR2)、神经丝蛋白轻链(neurofi1.amcnt1.ightchain,NEF1.)基因等。（二）CMT2CMT2为轴索型CMT,可呈常染色体显性或隐性遗传，

5、具有高度的遗传异质性。常染色体显性遗传的CMT2最常见的致病基因为线粒体融合蛋白2(mitofusin2,MFN2),占CMT2病例总数的20%;其次为MPZ基因，约占CMT2病例总数的5%o常染色体隐性遗传的CMT2最沽见的致病基因为神经节昔酯诱导分化相关俄白1(gang1.ioside-induceddifferentiation-associatedprotein1,GDAP1.)0(三)CMTXX连锁隐性遗传的CMTX1.是第二常见的CMT亚型，约占所有CMT的10%,男性患者较女性更为常见，绝大多数与缝隙连接蛋白B1.(gapjunctionB1.,GJB1.)基因突变相关C电生理表

6、现符合中间型CMT的特点。(四)CMT3CMT3又称为Dejerine-SOttaS综合征，呈常染色体显性或隐性遗传，发病年龄较早,是临床表型最严重的脱髓鞘型CMT,致病基因包括PMP22、MPZ.EGR2基因。(五)CMT4CMT4为常染色体隐性遗传的脱鞋鞘型CMT,最常见的致病基因为GDAP1。（六）CMT5CMT5呈常染色体显.性遗传，通常合并锥体束受累的表现，电生理表现符合轴索型CMT特点。致病基因包括MFN2、GJBKBerardine1.1.i-Seip先天性脂肪营养不良2（Berardine1.1.i-Seipcongenita1.1.ipodystrophytype2,BSC1

7、.2）o（七）CMT6CMT6呈常染色体显性遗传，可出现视神经萎缩的表现，NCV轻度减慢或接近正常致病基因为MFN2。二、临床表现CMT多于20岁之前起病，少数情况卜可在婴儿期发病，主要临床表现为肢体远端为主的肌肉无力伴萎缩，感觉减退，症状向近端逐渐缓慢进展。典型的CMT运动症状多开始于足部,表现为高弓足（图IA）或扁平足、锤状趾，足背屈无力导致足下垂，严重时形成马蹄内翻足”，患者可出现跑步困难、易绊倒、行走呈跨阈步态等表现。随着疾病的进展，大腿卜1/3和小腿出现明显的肌肉萎缩，形似“鹤腿”（图IB）、“倒香横酒瓶”样改变。这个时期也可出现前臂和手部肌肉无力、萎缩，手内在肌萎缩形似“爪形手I感

8、觉症状由肢体远端向近端逐渐发展，多累及足部和手部，表现为性痛或感觉异常，体检可见痛触觉和振动觉减退，严重的本体感觉减退还可出现感觉性共济失调。除了足部畸形，患者还可出现脊柱侧弯等骨骼畸形。不同亚型的CMT临床表现有所差异CMT1型患者多表现为典型的CMT症状体征。CMT2型的临床症状体征与CMT1.型相似，但发病年龄较晚，症状相对较轻，多局限于下肢，部分患者可伴有听力丧失、声带及膈肌麻痹、视神经萎缩、脑白质异常等表现。Dejerine-Sottas综合征的患者多于婴儿期起病，出现运动发育迟滞，严重的NCV减慢，脑脊液蛋白升高等表现4。CMTX1.型男性和女性患者的临床表现差异较大，女性患者通常

9、起病较晚，病情严重程度较男性患者轻，电生理表现上，运动神经NCV的减拽程度和轴索损害程度相对较轻5。由于女性CMTX1.患者临床表现不典型，临床上容易与一些获得性周圉神经疾病相混淆。新近的一项研究发现，女性CMTX1.型患者无症状的比例显著高于男性患者，有症状的女性患者起病较早(48岁)中近半数患者(45%)症状较轻微。有4例女性患者在基因明确诊断为CMTX1.型前，还被误诊为类似慢性炎性脱黠鞘性多发性神经根神经病(chronicinf1.ammatorydemye1.inatingPOIyradiCU1.oneUrOPathy,CIDP)而接受静脉免疫球蛋白治疗6。还有研究发现CMTXI患者

10、可多次出现卒中样发作的偏恻肢体无力症状，而旦MRI的异常信号呈现空间波动性，在随访5个月的时间内发现MRI的异常信号可由双侧脑臼质转移至掰脏体，最后消失7。CMT4型患者发病年龄较早，症状体征较垂，可合并脑神经受累、声带麻痹等CCMT5型患者伴有锥体束征表现。CMT6型患者常伴有视力下降、视神经萎缩8。随着基因检测手段的发展，越来越多潜在的CMT致病基因及新的突变位点被发现，CMT的基因型和临床表型谱也在不断丰宙和扩展。在最新发表的研究中，我国吴志英团队报道了COQ7基因新发复合杂合突变导致辅酶Q1.O合成障碍从而引起轴索型CMT的病例，患者的临床表现近似CMT2型9。在此之前已有研究报道CO

11、Q7基因其他突变位点可导致远端遗传性运动神经病（dista1.hereditarymotorneuronopathy,dHMN）、遗传性痉挛性截瘫等表现10,11。三、辅助检查（一）神经电生理检咨神经电生理检杳尤其是NCV检测能够协助明确周围神经脱髓鞘或轴索损害，有助于CMT的分型。均一的NCV减慢（上肢正中神经或尺神经运动传导速度38ms）提示脱惭鞘型CMT（CMTI和CMT4）。NCV轻度减慢或正常（上肢正中神经或尺神经运动传导速度38ms）伴有复合肌肉动作电位或感觉动作电位波幅降低提示典型的CMT20当NCV提示中间型（上肢运动NCV为2545ms）,对于男性患者需注意CMTX可能12。

12、其次，不论男性或女性患者还需注意显性遗传的中间型CMT可能（相比CMTX更为罕见）。肌电图检查通常表现为时程长、波幅高的运动单位电位，并且募集相减少，纤颤电位较少见，提示慢性失神经支配和神经再生现象CNCV检查还有助于鉴别CMT和其他获得性多发性周用神经痛。在CMT1.中，NCV减慢十分明显且基本对称，通常没有运动神经的传导阻滞或动作电位波形离散；而获得性脱愠鞘性周用神经病如CIDP的NCV减慢并不十分明显，且通常不对称，可见运动神经传导阻滞或动作电位波形离散。但需要注意的是，CMTX1.型患者可能出现不对称性的NCV减慢，以及波形离散甚至传导阻滞的情况C在更为罕见的情况下，MPZ基因突变所致

13、的CMT1.B也可出现传导阻滞13。电生理检查还有助于鉴别CMT及其他神经肌肉疾病例如远端型肌病/肌营养不良、dHMN等。（二）必因检测基因检测是明确诊断CMT十分重要的手段。随着二代测序技术包括疾病特异性基因检测、全外显子测序、全基因蛆测序、高通依转录组测序等在临床应用的普及,越来越多的CMT致病基因和突变位点被发现。PMP22、MPZ、GJBKMFN2和GDAP1.是其中最重要的致病基因。在常染色体显性遗传CMTI和散发CMT1.患者中，应首先利用多重连接探针扩增技术（mu1.tip1.ex1.igationdependentprobeamp1.ification）进行PMP22基因大片段

14、术复突变检测.如果检测结果为阴性且家系内无男传男现象，应考虑CMTX可能并进行GJB1.基因的突变分析。若除外CMTXI可能,还应进行PMP22和MpZ的点突变检测,在考虑为CMT2诊断的患者中，应首先进行MFN2和MPZ基因突变检测对家系内无男传男现象的病例，特别是女性CMT2病例，应考虑CMTX可能并进行GJB1.基因突变分析。对于中间型NCV的患者,应首先进行GJBKMPZ.NF1.GDAP1.等基因的突变分析。在常染色体隐性遗传的CMT患者中，不论是脱惭鞘型（CMT4）和轴索型CMT2,均应忏先进行GDAP1.基因检测14临床拟诊CMT的家系，若基因检测结果为阴性，应考虑是否可能为其他

15、类型的遗传性周闱神经病，如dHMN、遗传性感觉自主神经病（hereditarysensoryandautonomicneuropathy）等，可进一步进行相关基因检测；或者可能存在未报道的新的CMT致病基因，应进行全外显子测序或全基因组测序，寻找可能的新的致病基因突变并进行功能验证15,16o（三）神经活检病理随着基因检测技术的普及，神经活检病理检查在多数CMT病例的诊断中已非必须。然而，对于一些诊断困难的散发性病例或者基因检测阴性的家族性病例，周困神经活检病理结果可能会提供诊断上的帮助.光镜卜.观察周围神经的甲苯胺蓝染色可见力悯纤维大小不一，电镜下可见薄箱纤维和裸轴索纤维，施万细胞增生形成“

16、洋葱头样结构提示CMT1。有髓和无髓纤维的减少、再生镰生成提示CMT2。CMTX可表现为轴索丢失和部分脱能鞘改变并存，“洋葱头”样结构少见。某些特殊的情鞘病理改变可能与特定的基因突变相关。例如，概鞘松解与惭鞘肿胀可见于MpZ基因突变的患者；大量的髓鞘向外折福是肌管微素相关蛋白2(myotubu1.arin-rc1.atcdprotein2,MTMR2)基因、FGD1.相关F肌动蛋白结合蛋白(FGD1.-re1.atedF-actinbindingprotein,FGD4)基因突变所致的CMT4患者的典型病理改变；巨轴索可见于NEF1.基因突变的病例17。四、诊断流程及诊断依据(一)诊断流程1 .确定临床表型：大部分CMT亚型的临床表现符合典型的CMT症状体征，尤其是PM