杜瀛瀛乳腺癌内分泌治疗.ppt

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1、乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗基础与常用药物基础与常用药物乳腺癌诊疗的特点乳腺癌诊疗的特点n发病率高发病率高n治治疗手段多疗手段多样，目前所有肿瘤治疗手段都样，目前所有肿瘤治疗手段都在乳腺癌治疗中有所应用在乳腺癌治疗中有所应用n手术、放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗手术、放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗.n治治疗理疗理念先进，目前所有肿瘤治疗理念都念先进，目前所有肿瘤治疗理念都在乳腺癌治疗中有所体现在乳腺癌治疗中有所体现n综合治疗、全程管理、最小有效治疗、靶向治综合治疗、全程管理、最小有效治疗、靶向治疗、疗、MDT多学科协作多学科协作n治疗效果相对较好治疗效果相对较好主要内容主要内容n雌激素

2、的产生雌激素的产生n雌激素受体与孕激素受体雌激素受体与孕激素受体n早期乳腺癌辅助内分泌治疗的概述早期乳腺癌辅助内分泌治疗的概述n常用乳腺癌内分泌治疗药物常用乳腺癌内分泌治疗药物激素激素激素（激素（hormone）：由内分泌腺、散在内分泌）：由内分泌腺、散在内分泌细胞及某些非内分泌细胞所分泌的高效能的生细胞及某些非内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递到靶细胞，物活性物质，经组织液或血液传递到靶细胞，与特异的受体与特异的受体结合而发挥调节作用的化学物质结合而发挥调节作用的化学物质激素的分类激素的分类n含氮激素含氮激素n肽类、蛋白质激素：胰岛素、降钙素、胃肠激素等肽类、蛋白质激

3、素：胰岛素、降钙素、胃肠激素等n胺类激素：肾上腺素、去甲肾、多巴胺、胺类激素：肾上腺素、去甲肾、多巴胺、5-HT3n氨基酸类激素：氨基酸类激素：T3、T4n类固醇激素（甾体激素）：胆固醇母核（类固醇激素（甾体激素）：胆固醇母核（环戊烷多氢菲）环戊烷多氢菲）n肾上腺皮质：肾上腺皮质激素肾上腺皮质：肾上腺皮质激素n性腺：性激素性腺：性激素n皮肤：皮肤：7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇维生素维生素D3雌激素的生化来源雌激素的生化来源胆固醇胆固醇孕烯醇酮孕烯醇酮孕酮孕酮17-17-羟孕烯醇羟孕烯醇酮和酮和17-17-羟孕酮羟孕酮脱氢表雄酮和雄烯二酮脱氢表雄酮和雄烯二酮睾酮睾酮+ +雄烯二酮雄烯二酮1717雌二

4、醇雌二醇(E(E)+)+雌雌酮酮雌激素的器官来源雌激素的器官来源卵巢如何产生雌激素卵巢如何产生雌激素n 卵巢中颗粒细胞是合成雌激素的场所卵巢中颗粒细胞是合成雌激素的场所n 内膜细胞在黄体生存素内膜细胞在黄体生存素LH的作用下，使胆固醇转变的作用下，使胆固醇转变为雄烯二酮；颗粒细胞在促卵泡生成素为雄烯二酮；颗粒细胞在促卵泡生成素FSH的作用，的作用，发育过程中产生芳香化酶，它使雄烯二酮转变成雌激发育过程中产生芳香化酶，它使雄烯二酮转变成雌激素。素。n 分泌入血液中的雌激素的代谢过程是在肝内被灭活分泌入血液中的雌激素的代谢过程是在肝内被灭活成为活性较小的雌酮和雌三醇，并与葡萄糖醛酸或硫成为活性较小

5、的雌酮和雌三醇，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合，增加水溶性后，由尿排出酸结合，增加水溶性后，由尿排出雌激素在乳腺癌发病中的角色雌激素在乳腺癌发病中的角色n临床流行病学诸多证据表明，乳腺癌危险临床流行病学诸多证据表明，乳腺癌危险因素与内源性雌激素暴露有关因素与内源性雌激素暴露有关n雌激素是唯一在活体实验中证实可以促进雌激素是唯一在活体实验中证实可以促进人类乳腺癌细胞有丝分裂的激素，它可以刺人类乳腺癌细胞有丝分裂的激素，它可以刺激乳腺癌细胞的生长激乳腺癌细胞的生长n雌激素直接刺激细胞增殖雌激素直接刺激细胞增殖n雌激素作为一种前致癌物诱导基因损伤雌激素作为一种前致癌物诱导基因损伤 n雌激素是一种能引起遗传

6、突变的弱致癌物雌激素是一种能引起遗传突变的弱致癌物 激素受体激素受体n是一种蛋白质是一种蛋白质n激素受体可分为两类：激素受体可分为两类： 细胞膜受体，与水溶性激素结合，细胞膜受体，与水溶性激素结合，常常是腺苷酸环化酶的一部分，通过第二常常是腺苷酸环化酶的一部分，通过第二信使信号传导，调节靶基因的转录；信使信号传导，调节靶基因的转录； 细胞内受体，如类固醇激素受体，细胞内受体，如类固醇激素受体，与脂溶性激素结合，引起其构象变化，增与脂溶性激素结合，引起其构象变化，增加与加与DNA的亲和力，最终起调节基因转录的亲和力，最终起调节基因转录活性的作用。活性的作用。 雌激素受体雌激素受体n人体的许多器官

7、如泌尿道、心血管、骨、肝脏、大人体的许多器官如泌尿道、心血管、骨、肝脏、大脑、乳腺等都存在着雌激素受体脑、乳腺等都存在着雌激素受体(ER)nER、PR均属于核受体家族均属于核受体家族nER与其配体结合后构象发生变化，形成与其配体结合后构象发生变化，形成ER和配体和配体复合物，随后与靶基因上的雌激素反应元件复合物，随后与靶基因上的雌激素反应元件(estrogen reactive elements，ERE)结合，通过辅结合，通过辅助因子与蛋白相互作用启动转录，影响细胞增殖和助因子与蛋白相互作用启动转录，影响细胞增殖和分化。分化。 ER结构区结构区n从编码区的从编码区的5端至端至3端，端，ER在结

8、构上可分为在结构上可分为AB，C，D，E，F 5个区域，而在功能上可分个区域，而在功能上可分为为4个区域：个区域：n氨基末端：配体非依赖转录功能区氨基末端：配体非依赖转录功能区(transcription activation function-1，AF-1)nDNA结合区结合区(DNA-binding domain，DBD)n激素结合区激素结合区(hormone-binding domain，HBD)n羧基末端：激素依赖转录活性功能区羧基末端：激素依赖转录活性功能区(transcription, AF-2)ER状态改变的现象状态改变的现象n转移性乳腺癌的转移性乳腺癌的ER状态并不完全与原发状

9、态并不完全与原发肿瘤一致肿瘤一致n约20%的原发ER+乳腺癌患者其转移灶为ER-n而ER-的乳腺癌其转移灶很少有ER+n转移灶的转移灶的ER状态决定了内分泌治疗的反状态决定了内分泌治疗的反应性应性ER与与PR的关系的关系nPR蛋白的合成受蛋白的合成受ER的调控，其水平可能提示的调控，其水平可能提示ER的功能，的功能，PR状态提示一些特殊信息状态提示一些特殊信息nER和PR共同表达常常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应性n高PR与好的治疗反应、PFS、OS有关n和和ER阳性的肿瘤相比，阳性的肿瘤相比，PR在转移灶中丢失表达的比例更在转移灶中丢失表达的比例更高，高达高，高达40%nER-/PR+的患

10、者占所有乳腺癌的患者占所有乳腺癌5%左右，可能由于左右，可能由于ER检测检测假阴性或假阴性或PR存在独立于存在独立于ER的调节通路，对内分泌治疗的的调节通路，对内分泌治疗的反应与反应与ER+患者类似患者类似ER预后价值预后价值nER阳性患者未经治疗的阳性患者未经治疗的5年复发率比年复发率比ER-患患者低者低5-10%，但有时间依赖性，但有时间依赖性nER状态更多提示增殖活性而非转移潜能状态更多提示增殖活性而非转移潜能nER状态同时也是大体转移的预后因子状态同时也是大体转移的预后因子nER+：软组织，骨软组织，骨nER-：脑、肝：脑、肝nPR的预后价值尚不清楚，是一个弱的预后的预后价值尚不清楚，

11、是一个弱的预后因子因子2013年辅助内分泌治疗进展年辅助内分泌治疗进展2013年乳腺癌新的分型年乳腺癌新的分型根据新分型的治疗建议根据新分型的治疗建议月经状态的判断月经状态的判断n中国乳腺癌的特点与月经、换药中国乳腺癌的特点与月经、换药n如何判断是否绝经如何判断是否绝经n60岁以上岁以上n双侧卵巢去势后，双侧卵巢去势后，经证实经证实E2FSH在绝经范在绝经范围围n无药物干预下，停经无药物干预下，停经1年年2年年以上，连续三以上，连续三次查次查E2FSH在绝经范围在绝经范围常用内分泌药物常用内分泌药物 雌雌激素受激素受体拮抗剂体拮抗剂n 通通过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合，从而阻碍雌激

12、素起作过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合，从而阻碍雌激素起作用用n 代代表药物表药物 他莫西芬他莫西芬, , 托瑞米芬托瑞米芬 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂n 抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用n 代表药物代表药物 来曲唑来曲唑, , 依西美坦，依西美坦， 阿那曲唑阿那曲唑 雌激素受体下调剂雌激素受体下调剂n 通过减少有效通过减少有效ERER数量而阻碍雌激素发挥作用数量而阻碍雌激素发挥作用n 代表药物代表药物 氟维司群氟维司群 LHRHLHRH类似物类似物 通过负反馈机制抑制垂体分泌通过负反馈机制抑制垂体分泌LHLH和和FSH

13、FSH，降低雌激素水平到绝经后水平，降低雌激素水平到绝经后水平n代表药物：戈舍瑞林、亮丙瑞林代表药物：戈舍瑞林、亮丙瑞林 其他其他 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素、阿匹特龙代表药物：孕激素、雌激素、雄激素、阿匹特龙1Bilynskyj BT. ExpOncol2010; 32(3): 190194; 2Slamon DJ, et al. N EnglJ Med 2001;344:783792; 3Vogel CL, et al. J ClinOncol2002; 20:719726; 4Miller K, et al. N EnglJ Med 2007; 357:26662676;5Geye

14、r CE, et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.TAMn 他莫昔芬（他莫昔芬（Tamoxifen,三苯氧胺，三苯氧胺，TAM）是选择性）是选择性ER调节剂。对一调节剂。对一些组织（乳腺）有抗雌激素作用，而对另外一些组织（骨骼，心脏）些组织（乳腺）有抗雌激素作用，而对另外一些组织（骨骼，心脏）有雌激素样作用。有雌激素样作用。n 是是ER+所有分期乳腺癌内分泌治疗的选择，近来批准在乳腺癌高危所有分期乳腺癌内分泌治疗的选择，近来批准在乳腺癌高危人群的预防性治疗。人群的预防性治疗。n 作用机制：体内与雌激素竞争肿瘤细胞内的作用机制：体内与雌激素竞争肿瘤细胞内的ER受体

15、，使增殖中的肿受体，使增殖中的肿瘤细胞停止在瘤细胞停止在G1期，达到控制肿瘤的作用期，达到控制肿瘤的作用n 使用方法：使用方法：10mg BID 效果等同于效果等同于20mg QDTAM辅助治疗中的地位辅助治疗中的地位TAM副作用三代AI的主要临床研究研究策略研究策略研究名称研究名称研究设计研究设计AI起始治疗（upfront） BIG1-98、ATAC、TEAMAI 5y vs TAM 5yTAM序贯AI(sequence)BIG1-98TAM 2y序贯AI 3年 vs AI 2y序贯TAM3yTAM转换AI（switch） ITA、ABCSG8（阿那曲唑）；IES03123y TAM 后换

16、 AI 23yVs TAM 5yTAM后续AI（extended）MA17、ABCSG6a、B335yTAM后延长5年AI vs5yTAM后延长安慰剂三代AI间的比拼n在绝经后受体阳性的早期乳腺癌辅助治疗中，AI已取代三苯氧胺成为目前最主流的治疗药物选择n从各类研究如ATAC, BIG1-98，TEAM，IES-031，MA27等结果来看，各类AI的疗效非常相似n依西美坦有拟雄激素样作用，绝经前用AI的问题n新辅助内分泌治疗的Z1031实验直接比较了三药的临床有效率，非甾体类AI更高n晚期姑息治疗三药间换药有无价值（小样本研究）氟维司群氟维司群降低降低ER和和PR表达表达剂量与疗效有相关性氟维司群剂量增加至氟维司群剂量增加至750mg750mg，甚至，甚至1000mg1000mg，是否能有更好的，是否能有更好的疗效疗效？n现有的现有的转化性研究及临床研究提示，氟维司群疗效转化性研究及临床研究提示，氟维司群疗效与剂量成正相关。与剂量成正相关。所以所以理论上，理论上，增加剂量可能增加增加剂量可能增加疗效疗效。n由于由于5ml溶剂只能溶解溶剂只能溶解250mg氟维司群。如果再增氟维司群。如果