热射病性凝血病发病机制2024（附图）.docx

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1、热射病(heatstroke,HS)是由于热应激所致使机体体温调功能失衡，即产热大于散热间出现的承症热致疾病，其临床特征可概括为核心体温(COretemperature,Tc)40.(C)并伴仃中枢神经系统功能障碍，以及合并多器官功能障碍。日本急诊医学学会中署学组(daaneseassociationforacutemedioneheatstrokeStUdy,JAAM-HS)提出的HS诊断标准强调关注器官功能损害，其中是否发生凝血功能紊乱为重要诊断标准之一，HS患者中约60%出现凝血施原时间(PrOthrOmbintime,PT)延长，约71%出现血小板减少，约11%48%发生弥散性血管内凝

2、血(diseminatedintravascularCoagulationfDIC),而DIC的高发病率与患者的多器官功能隙碍和住院死亡率呈正相关。热射病性凝血病(heatstroke-inducedCOagUloPahy,HIC)是指山于HS导致患者机体凝血功能紊乱，表现出异常的高凝状态/低凝状态或两种状态同时存在、而DIC是凝血功能紊乱进展到最严重的一种状态，在HS早期，交感神经兴奋、TC升高以及体液丢失后血液浓缩，机体呈现出高凝状态。随着患者HS病情进展，微血管内血栓大量形成，凝血因子被大量消耗继发纤溶亢进从而引起微循环衰竭及出血现象，出现皮肤瘀点、瘀斑、穿剌点出血、结膜出血、咯血、血尿

3、便、颅内出血其至失血性休克。HlC的病理机制涉及到多种宿主防御途径,相关研究主要集中在热应激、炎症反应、凝血和纤溶系统紊乱等，这些方面相互影响和促进,最终导致Hle的发生与进展。2.1 热应激HS的大量:热蓄积导致机体代谢需求大幅增加，使得炎症反应失调、凝血系统失衡和多器官功能受损。首先，热应激可直接或间接损伤各种细胞，包括单核细胞、中性粒细胞、血小板和内皮细胞。其中血管内皮细胞是热应激损伤的主要目标，热应激后代表内皮细胞损伤的生物标志物【内皮素、血管性血友病因子(VOnWilebrandfactor,vWF)和内皮糖萼成分SyndeCan-1明显.增加%其次，热应激也可直接或间接通过血红素激

4、活血小板。血小板在HIC的发生发展中起着重要作用。血小板对于热应激的敏感性很高，当TC升高时，二磷酸腺昔诱导血小板的聚集功能增强。同时,热应激损伤的内皮细胞林放VWF因子，也会增加微循环中血小板的黏附与聚集，导致广泛的微血管血栓病变，但值得注意的是，当TC升高至二43。C时，血小板结构发生改变，血小板聚集功能会被显著抑制，反而导致止血功能受损，原因在于热应激会引起细胞骨架蛋白紊乱，造成血小板形态改变，另外,热应激和代谢增加造成的三磷酸腺甘耗竭会损伤横纹肌细胞.热应激时钙通道过度激活，从而激活钙依赖性的中性蛋白酶和璘脂酶，破坏肌原纤维、细胞骨架和膜蛋白等，导致肌红蛋白、血红素等物质溢出造成肾功能

5、损伤。最后，热应激还可直接影响凝血功能和纤维蛋白溶解，诱发加承细胞损伤，导致热射病所致凝血功能障碍进一步恶化Cpn.nHW三11图1热射病性凝血病发病机制Mio过Hr52根内皮1T4I.M5义rr小体内，bn4,jTXbIX-tfmnx一，IX(42.2 炎症反应HlC患者通常伴有全身炎症，存在着广泛的炎症-凝血交互作用。热应激时肠黏膜屏障受损，大量有害物质的入血可造成内毒素血症，最终会进展成为类似于脓毒症DIC的反应。热应激炎症反应由炎性小体和多种炎症因子介导，可直接或间接通过炎症引起细胞毒性作用，导致细胞的凋亡、坏死及焦亡。与感染性疾病中病原体相关分子模式不同，HS中的热应激损伤是通过宿主

6、来源的损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularPatternS,DAMPs)产生影响。损伤的宿主细胞刺激单核巨噬细胞通过炎性小体释放炎症因子如肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactora,TNF-a)、白介素TB(interleukin-1,11.-I)及干扰素-v(interferon-y,IFN-Y)等.这些细胞因子会诱导先天免疫系统和凝血系统激活诱导各种炎症反应，其表现包括发热、白细胞增多、内皮细胞和血小板的激活。此外，活化的单核巨噬细胞表达组织因子(tissuefactorTF)oTF(即凝血m因子)可募集、活化皿因子进而形成TF-Vna复合

7、物，通过激活外源性凝血途径而直接参与到血栓形成的过程中。中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps,NETS)主要组分包括DNA、组蛋白、蛋白醉等，是机体免疫防御系统发挥作用的重要参与者，是中性粒细胞活化所释放的一种网状纤维结构物质。炎症因子可通过剌激中性粒细胞促进NETS的产生。NETS能够调节凝血因子水平，诱导血小板聚集和活化，并集VWE,纤维蛋白原.纤维连接蛋白等参与血栓的形成，其主要组分核小体、组蛋白能够促进凝血酶生成，游离DNA能够激活内源性凝血途径，从而参与到HIC的发生过程中。2.3 凝血与纤溶系统紊乱在凝血系统中，凝血瓶原激活生成凝血植的过程

8、是内源性凝血途径和外源性凝血途径的共同通路，也是机体血栓形成的中心环W。热应激诱导TF的表达增加，能够激活FVD,通过外源性途径促进凝血施生成；另一方面，热应激损伤血管内皮细胞，可通过DAMPs激活FX11,通过内源性途径参与凝血醉生成.大量凝血唧的生成能够促进交联纤维蛋白凝块的形成和沉积，诱导全身微血管血栓火量形成。此外，凝血植可以与血小板表面的蛋白施激活受体I(PrOteaSe-activatedreceptor-1,PARl)结合，引发血小板脱颗粒，释放VWF和P-选择素诱导血小板聚集黏附，也会导致微血管血栓的形成纤溶系统紊乱是HIC病理过程尤其是后期进展为DIC的关键因素之一。在正常生理情况下，组织型纤溶植原激活物(tissue-typeplasminogenactivator,t-PA)和纤溶能原激活物抑制物I(PIaSminogenactivatorinhibitor-1,PA1-1)是机体维持纤溶系统功能平衡的两种重要因子，在血栓形成后，t-PA增加或PAl-I降低均能导致纤维蛋白溶解和血栓清除。然而在HIC进展至DIC的过程中，患者体内PAI-I水平持续性升高，抑制纤溶酶原转化为活性纤溶酶，机体表现为纤溶抑制状态，造成广泛微血栓的形成，进向过度消耗凝血因子等物质，造成凝血功能系统的极度紊乱C