PDA-TR11中伽马射线灭菌法(1988年)分解.docx

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1、1988补充42卷3S号技术报告第Il号肠道外用药的伽马射线杀菌肠道外用药科学与技术肠道外用药(也可以注为注射用药)协会出版物顺道外用药的伽马射线杀菌微生物小组委员会射线杀菌任务小组前介美国药典中阅历证的有五种不同的灭的方法：蒸汽灭菌法、干热灭菌法、环氯乙烷灭菌法、过滤灭菌法和电离辐射灭菌法(1)。灭菌方法的选择基于产品的特性和生产过程。选择种合适的灭菌方法须要仃熟知各种灭菌的过程和原理、灭菌设备的要求，同时也要考虑到产品的理化性质、功能兼容性“UnciionalCompatiblity)以及灭菌程序中的包装。灭菌必需达到预设的灭曲级数并保证产品全部的质5属性qualityaltibutcs)

2、这篇论文对采纳同位素钻60和同位素艳70作为电离辐射源的伽马辐射灭菌法的发展和验证做了总结和说明.对健康保健产品的托付灭菌(coniracradiationfacilities)的发展和聆证做了特殊关注。在一个具备箍射灭的实力的厂家里，灭菌承包方和生产厂家托付方各自的货任结合在了舱一的组织里。这篇论文假设雇何第三方灭菌的状况，以便具体说明各方的成任。伽马射线的微生物灭活实力得到充分证明(24).与其他灭菌方法一样，考察伽马照耀作为一种灭的方法的主要因素是产品质容性(CompalibIily)和稳定性，以及灭菌程序中的容器或材料。肠道外用药的辎射感(radiationco,nHlibHits)要

3、求在接受灭菌时产品结构和/或产品完整性在物理、化学、微生物学、治疗学和毒理学上保持可接受限度.确保产品在货架保质期(货架保质期由产品暴雨于辐射程序后累积测算的数据得知)范围内的稳定性。文献呈现出不同材料对伽马射线的米荐投ScrpMWG)相关信息，可作为指南运用。关乎放射线灭菌法承包机构的考察室内辐射设施的投资成本品扬的结果导致承包机构对产品和材料反复进行辎射，而这些承包商本应在平安、环保和过程限制上进行必要限制。选择合适的灭菌承包商与选择药品加工承包商的程序样。如肠道外用药或健康保健品安排进行托付灭菌，那么在最初的生产规范审计中，应当确认灭菌承包方是否在FDA注册。确认其是否经过FDA的检包并

4、查看最新的检隹报告特别善要。潜在客户的一样性审查需确定承包商是否满意联邦、州和地方监管部门对伽马射线源的构建、维护及处理的相关规定。辐射灭菌承包机构需满意以下三点要求：a)具备在规定时间内以特定剂最对原料进行处理的稳定性。b)有足够的产能。c)依据动态药品生产管理规葩进行操作。选择辐射灭菌承包机构早期必需考察其对产品处理中不出现不行接受的最大汲取剂量：到最小汲取剂量的操作可揖兔性“假如更低的汲取剂量能确保预料的灭菌级数，那么较1的最小汲取剂量经常要受到产品兼容性和产品在处理过程中的包装的限制。小；这一段的忌必可能是在说，考察在蝌统踞刘强度的范渴内不疗排会的找大值到我，卜汲取荆量）内承包商对产品

5、的处理应具有操作可支复牲.当最小辅时强度进一步济低（收设从莪高的强度a冷低到较低的软度b）,及黑报后,仍能达科穆设的灭黄级数,弊么较高的降一级强度（强度a）姨要受到产品泉容性和也装的限定一工艺变更后的支新孝感。设备确认设备确认由放射灭菌承包商执行，并担当对于药品生产商的责任。承包商需做一个空载/满载（将运用运输包装包装的产品放置在灭菌室中）的初始评价，评估设备全部的工艺参数包括,靶剂/、辐射源强度和配宜、定时装置、载速、教垃、我体布置和这些变量对靶剂员的影响.载体探讨必需表明承包时是否符合给定产品和强加配置的灭菌要求。前期探讨产品汲取凡是一个关丁产品单位体积密度、产品摆放方向、叫周摆放材料和辐

6、射源摄入方.向的函数。这些参数聘即响到单位时间的汲取剂量、产品汲取区域的最小和最大值、和产品汲取比率的圾火和最小值。因此，首先应实施一系列试验，对药品剂量、产品优化配置和载体配置之间进行作图探讨，找出最优工艺参数，并运用到以后的常规灭菌中。一旦针对产品的辐射灭菌参数确定，将被写入商业合同。物料处理与生产和处理药物的厂家一样，辐射灭菌机构也应遵守现行药品生产质址管理规范（cGPMs）（7）,尤其要具备保证批次产品在一般储存和处理过程中的完控性。未经处理的产品要与经过辐射的产品隔离开。每一批需进行辐射灭菌的产品都要建立处理记录和产品侦量问贵制。这些要求都要与辐射灭菌承包商签订合同，写入处理记录中.

7、文件材料辎射灭菌承包商应具有计时器、放射/激定器测产仪（dosimeterthickness即p.v入放射量测定器以及其他一切在处理过程中限制或操作的设备仪器的校准记录。修理记录、培训记录和放射量测定耦供应商记录也应具有。另外，公司应运用阅历证的S0Pso辐射灭菌承包商必需记录辐射源或传输设备的变更或增加,并有货任预先向客户说明来源变更或修改将有可能对辐射剂量的影响。放射量考察肠道外用药厂商必需对辐射灭菌承包商的辐射系统进行例行评估。放射剂量测51系统的维护和校准必需填写过程记录，并必需符合可行性标准如美国国家标准。放射剂加测定系统的校准应包括对将进行辐射灭菌产品的辐射剂址范围校准。另外，放射

8、剂量测定器的型号和大小必需满意产品须以灭菌工艺的映射关系（tobemonitoredindosemappingandroutineSterilizaHon）,二级放射剂员:测定罂常用于辎射灭菌承包商或客户的目标监测。初级放射量测定器用于试验室校准二级放射剂量测定器的剂设响应.辐射灭菌承包商须对每一批放射剂量测定器制作校准曲线或汲取剂量修正曲线，并确认最终一次校正记录。单一批次或多批次的放射量测定器可能出现变异性，辐射灭菌承包商应了解批次中或批次间的变更。卖家需规定运用不同批次放射量测定器时产品灭菌或处理方式。这在须要运用放射量择放的时候尤为也要。这有利于评估其他放射地测定器，确定能否选择一个变

9、更较少的系统。二级放射量测定港的变异性必需在放射剂尻摸索试脸或探讨(dosesellingexperiment)之前得到确认，选择的放射晶系统必需符合其具体操作性能和技术应用标准.运用测厚仪和风光光度计对放射量读数听从不确定度(measurementuncertainty),灭菌前和灭菌后处理、放射量测定涔积累、停止运行在读数之前(elapsedtimepriortoreading)和他因素:可能影响剂试测殳。放射灭菌承包商和肠道外用药厂商可以选择进行独立的探讨，更好地理解和定义所选放射量系统的限度和变异性。产品/容Mi射兼容性伽马射线对产品质属完整性、容器和包装的影响必需进行评估，建立可接受

10、限度。表一列出了可能出现的普遍效应。产品、容器/闭包系统和包装材质的变更或相Ei间的反应应在(或高于)最大预期辐射剂量下进行评估。对于任何个灭菌过程，对产品和容器质员即时效应和长期效应、稳定性、平安性和功效必需验证(9-11)。一旦得到对不同材质的辐射功能兼容性的普遍效应，即可进行不同原材料或制成品(prototypeOrfinishedpackagedprxluct)的开放性试验。同一物质的兼容性可能因配方(formulation)X是有存在氧化剂、塑化剂，电子清除剂(electronscavengeragent)材料加热历史以及在操作过程中可能遇到的材料应力状态(materialstres

11、scondition)而发生变更。表一：辐射导致的潜在变更产品容器/包装颜色颜色气味气味味道味道粘度/稠厚度刚性/脆性/弹性溶解性/浊度密封性效价标签粘性_pH溶出物(IeachabIes)降解透光性气层(Gasformation)生物适应性毒性稳定性考察实质上肠道外用药的辐射灭菌除/可得到的技术信息，还有许多关伽马射线对塑料材质和医疗设备须要进一步探究。肠道外制剂辐射灭菌方法变更须进行新的药物申请(NDA或ANDA)并通过FDA的批准(12)。辐射灭菌的材料包括注射剂、滴眼液、外科缝合线和外科绷带在洲际运输之前都须要进行新的药物或设备评估并需得到FDANDA或51Ok的批准。与其他火菌方法一

12、样，辐射灭菌法必需保证灭菌后的产品平安和效价，载体和/或赋形剂的完整性，容器和预期宽架期内包装材料的兼容性。现在还没有个准确的技术能获得辐射物质的稳定性数据.采纳不同的技术加速材料的酸色变更和/或变更其物理性质，用以评估箱射物质的稳定性。这些技术包括：（八）加倍辐射暴露，(b)高剂量辐射照耀。(c)环境条件(环境条件(AmbientConditions)-温度、湿度、阳光等存在于粘接区域的环境条件，通常指的是室温、大气压、日光等。)，(d)高温,和(e)商品在运输和储存中的最差环境.运用一系列辐射剂量有利于评估辐射对特定产品效果的程序的开发。虽然一个产品灭菌批次的全部电无购予最小剂量辐射,其他

13、单元也可锚予更赢的剂量(这常称为最大-鼓小剂送比率).因此，假如产品赐予了不低于最大预期剂量的辐射，除了常规辐射的稳定性探讨外，还有必要进行进一步稔定性探讨.IB射剂量设定程序在卫生保健行业普遍认为AAMl(医药设符提升协会)辐射灭菌和辎射剂量设定程序代表最广泛运用的方法学。这里描述的方法不是意图磨灭AAMl指导方针的全要性而仅仅是作为一种对于肠道外制剂可供选择的辐射剂域设定方法。卜面描述了三种程序设定的方法。方法a和方法b与其他灭菌法类似，方法c是AAvl拓导方甘中微生物源染水平还原法(BiobUrdCnReductionmethod)。选择何种方法取决于运用者，此处不对上述方法的优劣势加以

14、评判.a.生物指示剂(B.I.)D值较低的微生物污染水平(IoWbiObUrdenDvalue)过度杀灭怯。PS:D(DecimaIreductiontime):就是在肯定的处理环境中和在肯定的热力致死温度条件下某细菌数群中每杀死90$原有残存活苗数时所须要的时间.D值越大，细菌的死亡速率越慢，即该菌的耐热性越强.因此D值大小和细菌时热性的强度成正比。D值不受原始薄数影响。D值随热处理温度、前种、细菌活芽苑所处的环境和其它因素而异一互动百科。短小芽泡杆菌常用于辐射灭菌生物指示剂方法中(15)。纸培育基上的短小芽胞杆菌抱子一般DlO值为0.15至0.22兆拉德(aDlOvaluebetween0

15、.15and0.22megerad)ps：DlO值是指杀灭90%微生物所需的辐射剂量一百度百科IheB.I(Overkill)MethodrequiresthatademonstratedsixlogarithmicinactivationofB.pumiIusonorintheproductbeattainwithaminimaldosetoassurea12Dora12logarithmreduction.由此过度杀灭法中运用的最小剂出范困为约1.8至2.6兆拉彷。依据最小剂量需求，此方法可能导致特别高的辐射汲取。因此，适用于对辎射不敏感的产品和材质。据查IGy=100rad(拉德)过度灭

16、杀最低限度1.SMrad-ISkGy实际我公司辐照强度为阿莫西林2kGy(IIGD,闻若西林4kGy(2圈)，并非过度灭杀法灭菌。这种方法没有进行常规微生物污染水平检测(routinebioburdenmonitoring),所以肠道外制剂公司必需定期评估产品微生物污染水平，保证做生物污染水平D值没有超过B.I指示剂(如短小芽抱杆曲)指定范围。微生物污染水平的数据使得过度杀灭法的火菌平安系数(steriIizationsafetymargin)评估保持更新。产品、包材和/或生产过程中仃任何变更都必需进行新的微生物污染水平探讨。如选用这种方法，还需采纳以产品微生物污染水平为基础的替代方法，进一步完善过度杀灭法的灭菌平安系数。b.联合生物指示剂法(Bj