PCI术后PAPP-A与再狭窄及瑞舒伐他汀的关系.docx

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1、cholesterolsignificantlyandextensivelyusedinthepreventionandtreatmentofcoronaryheartdisease.IthasbeenprovenclinicallytolowerlipidlevelsandinhibitioneffectsontheproliferationofvascularsmoothmusclecellsresultinginreducingrestonesisincidenceratepostPCI.Keywordspercutaneouscoronaryinterventionpregnancy-

2、associatedplasmaprotein-APAPP-Arosuvastatin动脉粥样硬化（S）是冠心病的病理基础，炎症是AS的重要特征，也是导致斑块不稳定的因素之一，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的有效方法，尽管经皮冠状动脉介入治疗（PCD很大程度上降低了冠脉弹性回缩，夹层的急性介入治疗急性并发症的发生。药物洗脱支架的出现很大程度地削减了PCI术后再狭窄（ISR）的发生，但随着介入治疗运用增多，术后支架内在狭窄发生率仍有10%,ISR成为影响PCI远期疗效的主要因素之一。ISR的本质是机体对动脉损伤的一种过度的愈合反应，是多种细胞因子和生长因子介导的局部血管重型的过程，炎

3、症反应在此过程中起重要作用1,如妊娠相关蛋白A（PAPP-A）等炎性因子均参加冠状动脉介入术前后发生的病理过程。如何削减术中术后炎症反应，预防再狭窄，提高PCI远期疗效，成为心血管介入学亟待解决的问题，在这一方面仍在主动探窕,本文就对近几年国内外在PCI术后PAPP-A与再狭窄的影响以及瑞舒伐他汀对PAPP-的影响方面的探讨进行综述。1妊娠相关蛋白A与再狭窄血管损伤和修复中，炎症，细胞增殖分子及细胞机制的阐明，推动了药物洗脱支架技术的发展，并使ISR的发生率明显降低。ISR形成主要与血管内皮损伤后大量炎性细胞激活并分泌出大量的生长因子和炎性因子进而介导多个信号通路，刺激血管平滑肌细胞(SMC)

4、迁移和过度增生以及细胞外基质内蛋白和纤维的过度沉积干脆相关2,PAPP-A在降解，合成细胞外基质，促进血管平滑肌细胞增殖，迁移等方面有着重要作用。1.1妊娠相关蛋白A概况PAPP-A为球蛋白，是一种大分子糖蛋白化合物，为其结合锌的基质金属蛋白海(VMPS)与MMP-1、MMP-3、PAIT-IkPAIT-C等同属基质金属蛋白酶超家族成员，其相对分子量为800103,主要由胎盘组织产生，但在很多有生殖和非生殖功能组织如卵巢、果丸、肾脏、肝脏、心肌、滋养层肿瘤等表达PAPP-A和相应的mRNA。PAPP-A在培育的成骨细胞、血管平滑肌细胞(vacuIarsmoothmusclecell,VSMC)

5、也可产生3。近来发觉人体中血管平滑肌细胞、巨噬细胞、细胞外基质、单核细胞和血管内皮细胞均存在PAPP-A的表达4。PAPP-A在冠心病中的作用，最近更将其列为冠心病患者易损血液的炎症血清学标记物之一5。PAPP-A还是胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)相关的特异性蛋白酶，生理状况下，体内的IGFT与IGFBP-4相结合,其生物活性受到抑制。在IGF-I存在的条件下，体内的IGF-I与IGFBP-4相结合,其生物活性受到抑制6。IGF-I是胰岛素家族中一种由20种氨基酸组成的蛋白多肽。它可以通过促进单核巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇(1.D1.-C)，合成分泌促炎因子和趋化因子，增加

6、肿瘤坏死因子-的mRNA表达与合成，使纤维帽变薄，易于裂开，发生ACS7,IGF还是是血管平滑肌细胞的有效促有丝分裂剂和趋化剂，未结合的IGF可诱导粥样斑块中的平滑肌细胞增生和迁移、细胞外基质合成,促进内皮细胞迁移和内皮血管形成8,PAPP-A可能主要是通过PAFP-A、IGFBP-4和IGF-I/IGF-IR信号转导系统，以及与其他炎症细胞、炎症因子的相互影响，促进动脉粥样硬化的发展、斑块不稳定以及斑块裂开9。1.2妊娠相关蛋白A与斑块裂开，血管内皮损伤PCI无论是PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)或是支架植入术都会导致血管内膜撕裂，内皮细胞损伤，对血管有市蝌作用，均可发生斑块裂开，激活血小

7、板、内皮细胞、白细胞和凝血系统，炎性因子的释放，与此同时机体一系列炎症反应被激活。现在人们认为PCI可导致炎性因子PAPP-A上升，试验也证明炎性因子PAPP-A上升是引起血管再狭窄的一个重要因素。国外学者Smith10等在大鼠股动脉球囊损伤模型中也发觉,血管壁PAPP-A的表达及其裂解胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBIM)的活性明显增加，国内学者唐建军等11探讨显示在PCI术后24h血浆PAPP-A水平较术前上升，提示PCI对血管的损伤可能干脆导致了血浆PAPP-A水平的上升，杨滨和李保12等进一步证明白PCI术后体内PAPP-A合成增加，24hPAPP-A的变更达到高峰，72h已出现下

8、降，比照组无明显变更，PAPp-A浓度增加可以进一步上升局部的IGF浓度，从而导致泡沫细胞的产生和释放更多的促炎症细胞因子，所以PAPP-A间接地促动脉粥样硬化和再狭窄13。探讨发觉，血管内皮细胞损伤，斑块裂开后，局部活化的血小板或血管内皮细胞和平滑肌细胞释放的各种因子如肿瘤坏死因子等可通过各种途径使局部PAPP-A的表达增加，这些结果表明在血管损伤的初期，通过各种机制导致PAPP-A的表达和分泌增加，同时也说明PAPP-A表达和分泌是心血管对损伤的反应，在启动血管修M功能的过程中发挥肯定的作用。1. 3妊娠相关蛋白A与再狭窄ISR的标记之新生内膜增生，血管平滑肌的增殖，细胞外基质沉积为特征。

9、基质金属蛋白酶能特异性与细胞外基质相结合并降解细胞外基质，促进平滑肌细胞外迁移和增值，在降解细胞外基质中起着重要作用。大量试验证明，PAPP-A的过度表达在狭窄发生过程中起重要作用。在PTCA术后，由于对斑块人为的挤压、撕裂，导致班块不稳定，释放PAPP-A增加，同时VSMC分泌PAPP-A,当PAPP-A水平上升时，裂解IGFBP-4增加，自由的IGF-I增加，刺激VSMC迁移和增殖，导致血管内皮的增生引起PTCA术后再狭窄的一个重要因素.Bayes2Genis等14发觉,PAPP-A能显著正向调整新生内膜异样增生。在损伤后的第一天，PAPP-A就出现在损伤部位新生内膜的VSMC胞浆中，在再

10、狭窄过程中，PAPP-A活性在VSMC中呈2倍上升，其裂解IGFBP-4并释放出活性的IGF-I,IGF-I刺激VSMC迁移和增殖、新生内膜形成。在动物试验对猪冠状动脉球囊损伤模型的探讨发觉，增生内膜内可见PAPP-A的表达，提示PAPP-A可能参加了再狭窄的形成3PCI可导致体内PAPP-A及CRP合成增加，而这种变更在PCI术后6个月内心血管事务及再狭窄的发生中有重要作用11。同时PAPP-A可能也可以通过其金属蛋白曲的功能15降解细胞外基质蛋白、减弱纤维帽，促进单个核细胞释放炎症因子致使冠状动脉斑块不稳定而导致心脏事务和再狭窄的发生。妊娠相关蛋白A在血管成行术后再狭窄机制中起重要作用，其

11、可能机制是：一方面与IGF-I轴的作用刺激VSMC迁移和增殖，导致再狭窄关键环节之一：另一方而，PAIT-A同属基质金属蛋白酶超家族成员之一，具有其相关功能，与细胞外基质相结合可以降解基质成分而在新生内膜的形成中发挥重要的作用，有利于PICA术后SMC增殖并迁移至内膜，促进再狭窄。2瑞舒伐他汀与妊娠相关蛋白他汀类药物是二十世纪八十年头后期广泛应用于临床的一类重要的血脂调整药，这类药选择性的抑制肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅(HMG-COA)还原雨，是冠心病、高血压及脑血管病的一，二级预防药物16。近年来，他汀类药物调脂以外的作用备受关注，包括改善内皮功能，稳定斑块，抗炎作用，抑制血管平滑肌

12、增殖，抑制血小板聚集，抑制血栓形成等。2. 1瑞舒伐他汀的概况HMG-CoA还原酶是肝脏合成胆固醇的限速醯，他汀类药物为HMGHoA还原酶抑制剂，在肝脏竞争性抑制HMGYoA还原酶活性，从而阻断HMGYoA转变为甲羟戊酸，使肝内胆固醇合成削减。肝内胆固醇水平下降可解除对低密度脂蛋白胆固醉(1.D1.-C)受体基因的抑制，使肝脏内1.D1.-C受体合成增加，血浆大量1.D1.-C被肝脏摄取而清除。瑞舒伐他汀属他汀类的一种，瑞舒伐他汀分子中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对亲水性，与同类药物相比，易为肝细胞大量摄入，抑制HMG-CoA还原酶作用更强：相对亲水性还使其避开在消退前被细胞色素P450广泛

13、代谢的缺陷，约90%以原形随粪便排出，药物相互作用也大大降低17。瑞舒伐他汀引起的不良事务的总体特征与其他他汀类药物相像。最常见的药物相关不良事务为肌痛、便秘恶心、腹痛、乏力、丙氨酸第基转移酶(A1.T)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及肌酸激梅(CK)水平上升。非致命的严峻不良事务(2.6%)不良事务导致死亡(0.1%)不良事务导致病例退出的发生率为3.7%o2.2瑞舒伐他汀与妊娠相关蛋白的关系近年很多学者指出，动脉粥样硬化事实上是炎症性疾病，是由单核细胞，巨噬细胞及T淋巴细胞等参加的困难炎症过程，动脉粥样硬化形成早期，单核细胞粘附于内皮，穿透入内皮下区，导致泡沫细胞的生成，1.D1.-C可能

14、是通过炎症过程而导致动脉粥样硬化。瑞舒伐他汀通过抑制血管炎症反应作用：动物试验发觉，应用他汀类药物后，胆固醇水平下降，伴有动脉粥样斑块内炎性细胞削减，血小板激活因子和白三烯B4的白细胞粘附反应减弱，以及单核细胞与内皮细胞粘附反应减小。RoSenSOn18等报道普伐他汀可削减巨噬细胞表达细胞粘T(ICAM-I),并削减单核细胞和巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白T(McP-I)和肿病坏死因子(TNF-)而抑制炎症反应。动物试验发觉，他汀类药物可削减动脉粥样硬化病灶中巨噬细胞数量及活性，进而削减MMP、TF的表达1920,在急性冠脉综合征患者中他汀类药物的应用在降脂作用的同时能明显减轻炎症反应21,并使

15、其中的标记性因子如PAPP-A的浓度明显降低22oRidker等报道，他汀类还可抑制急性期反应的炎症和非炎症过程。探讨显示23,瑞舒伐他汀组和比照组hs-CRP浓度及PAPP-浓度与第12周时相比均有显著下降，但两种炎性因子在瑞舒伐他汀组的变更更加明显，差异具有统冲学意义，提示瑞舒伐他汀对无脂代谢紊乱的急性冠脉综合征患者支架植入术后的炎症反应具有更强的抑制作用。由此可知瑞舒伐他汀通过独立于降脂作用以外，非特异性抗炎作用削减PCI术后PAPP-A分泌，减轻PAPP-A对血管的瓶蝌作用。2.瑞舒伐他汀通过抑制血管平滑肌细胞的增殖，迂移作用；有探讨表明24,25:他汀药物能抑制血管平滑肌的迁移，增生

16、并诱导其凋亡，从而发挥其降脂外的抗动脉粥样硬化作用。该作用多认为削减VSMC增殖所必需的成分有关。在动脉粥样硬化过程中起着关键作用，可以通过抑制平滑肌细胞增殖，胶原的合成，基质金属蛋臼的的合成，细胞的渊亡，在斑块的形成，稳定中发挥作用。近年来探讨发觉，多种他汀均能抑制动物损伤血管内膜的增生。动物试验亦发觉，他汀类药物能够抑制血管成型术后新生内膜的增殖，防止再狭窄的发生。VanderHarst等19指出瑞舒伐他汀还有抑制裸金属支架植入术后大鼠腹主动脉内膜增生的作用，体外或验发觉，瑞舒伐他汀可抑制人冠状动脉平滑肌细胞由收缩型向合成型的转变，同时减弱平滑肌细胞的增殖和迁移实力26。动脉粥样硬化斑块在肯定因素存在下可变的不稳定，这些因素包括在