槟榔药理毒理探讨与合理用药思考.docx

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1、摘要：槟榔AreCaCateChU位列我国名贵的“四大南药”之首，至今己有1800多年药用历史，且临床应用广泛。槟榔的药理作用多集中在驱虫、抗肿瘤、抗衰老、抗动脉粥样硬化和对消化系统、神经系统的作用上。近年来，食用槟榔致口腔癌事件等安全问题发生，而药用槟榔与食用槟榔的主要化学成分均为槟榔碱，药用槟榔的临床安全性遭受质疑。基于化学成分剖析槟榔药理/毒理作用特点，探讨其临床应用注意事项，以期为槟榔临床安全合理用药提供参考依据。槟榔为棕植J科植物槟榔AreCaCateChU1.的干燥成熟种子，临床应用始载于三国时期李当所著的药录1,有杀虫消积、行气利水、截疟之功，临床上用于治疗绦虫病、蛔虫病、姜片虫

2、病及虫积腹痛、积滞泄痢、里急后重、水肿脚气、疟疾等疾病2。自2003年国际癌症研究中心将槟榔认定为一级致癌物以来，嚼食槟榔致口腔癌报道屡见不鲜，更有学者对槟榔入药提出质疑，虽历版中国药典均未提及槟榔毒性，但早在本草便读便曾记载其“宣胸腹之邪氛，行脾达胃，散肺肠之气滞，逐水宽中，辛苦而温。轻疏有毒”。现代毒理学研究报道槟榔碱具有口腔黏膜下纤维性变毒性、生殖毒性、肝肾毒性、免疫抑制毒性与神经毒性，而食用槟榔与药用槟榔的主要成分均为槟榔碱，中国药典2015年版“槟榔”项下要求槟榔碱含量不得低于02%。笔者拟结合古今文献，从活性成分与毒性成分的角度探讨槟榔药理/毒理作用，从辨证施药、合理配伍、严控量程

3、、药用禁忌等方面探讨槟榔合理应用注意事项，为临床合理用药提供借鉴依据。1槟榔药效成分与药理机制1.1 神经系统作用槟榔能够作用于神经系统，具有抗衰老、提高学习和记忆能力的作用，槟榔碱（1）槟榔次碱（2）去甲基槟榔次碱（3）是其主要活性成分（图Do刘月丽等研究发现槟榔提取物能显著降低衰老小鼠逃避潜伏期；增加跨越平台次数；提高海马组织谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、琥珀酸脱氢酶（SDH）、超氧化物歧化酶（SOD）活性；加速丙二醛（MDA）的清除；改善衰老小鼠大脑皮质神经细胞的组织学变化，提示槟榔具有改善学习能力、抗衰老作用。槟榔碱具有类乙酰胆碱作用，可激活M受体，刺激副交感神经，从而兴奋机体，

4、进而提高学习能力，增强记忆能力6.连续6d给予老年大鼠Iomgkg槟榔碱可减轻每日定时喂食引起的时间知觉损伤，进而改善阿尔茨海默病（AD）症状力。Chandra等通过槟榔碱干预AD模型大鼠发现槟榔碱能够作为一种毒罩碱型Ml受体激动剂，增加大鼠记忆细胞数量，从而改善记忆能力与学习能力.1.ee等通过体外实验发现槟榔碱（50gm1.）能够促进神经胶质细胞的存活与生长，体内实验发现槟榔碱能够刺激局部炎症，促进严重周围神经损伤的修复。MOIinengO等10分别iv给予小鼠槟榔碱4.5、9.5、28.5、60.0mgkg,发现槟榔碱28.5、60.0mgkg均可使小鼠活动性降低，中枢神经系统中乙酰胆碱

5、浓度升高，提示槟榔碱具有中枢抑制作用。1.im等11研究发现槟榔碱能够通过膜去极化作用抑制儿茶酚胺的释放，并且存在剂量依赖性，可能是通过阻断Ca2+进入大鼠肾上腺髓质嗜铭细胞发挥作用，但不影响Ca2+释放。图1根榔中生物碱类活性成分Fig. 1 Alkaloidsactiveingredientsof.4.catechuChu等12研究发现槟榔次碱虽然不具有槟榔碱所特有的拟副交感神经作用，但可降低小鼠自主活动与探究行为。刘东林等13报道大鼠脑切片结果显示去甲基槟榔次碱、槟榔次碱对丫氨基丁酸(GABA)的重摄取具有抑制作用；猫脊髓切片结果显示槟榔次碱可以提高GABA和B.丙氨酸中枢神经抑制活性，

6、去甲基槟榔次碱可以提高Y氨基丁酸抑制活性，而iv槟榔次碱不影响GABA活性，表明槟榔次碱不能透过血脑屏障发生作用，其可能通过GABA以外的递质系统来对中枢神经系统产生作用。1.2 驱虫作用槟榔对多种肠道寄生虫均具有抑制或杀灭作用，槟榔碱是其驱虫的主要活性成分。赵文爱等14发现槟榔水提液作用于猪囊尾坳20min后虫体表面开始出现剥蚀区，30min后虫体停止蠕动，提示槟榔对猪肉绦虫具有杀灭作用。查传龙等15实验研究发现槟榔对于肝吸虫具有很强的抑制作用，可麻痹虫体，有类似乙酰胆碱的作用，杀虫作用与干预肝吸虫的神经系统有关.李泱等16发现槟榔碱3Umol/1.可增加钉螺足跖平滑肌的收缩力和收缩频率，认

7、为这可能与槟榔碱直接开放Ca2+通道，促使Ca2+内流有关。李连闯等口7报道槟榔碱可使猪肉绦虫全虫各部都瘫痪,且作用较强;而槟榔碱则仅能使牛肉绦虫头部和未成熟节片瘫痪，提示槟榔碱具有驱绦虫作用。槟榔碱对于猪肉蛔虫、棘球坳虫均具有杀伤作用口3,18。Green等19研究表明在酪蛋白酵母膏琼脂培养基中加入lmg/g槟榔碱能100%杀死丽蝇蛆虫。1.3 消化系统作用槟榔对胃肠运动有促进作用，如促进胃肠蠕动、增强小肠吸收等，槟榔碱、槟榔次碱是主要活性成分。申秀丽等20报道槟榔提取物对犬、猫的离体或在体胆囊肌均具有兴奋作用，与大黄注射液联用可增强动物总胆管收缩力，促使胆汁加速排出。邹百仓等21研究发现槟

8、榔煎液对功能性消化不良大鼠胃平滑肌收缩运动有显著的促进作用，主要通过增强收缩振幅来实现。倪依东等22通过离体胃肠实验发现槟榔水煎液、槟榔碱水溶液可显著促进大鼠胃底肌条、大鼠结肠与家兔十二指肠、回肠肠管的收缩运动，其促进作用主要与张力、振幅增加有关。杨颖丽等23实验发现槟榔煎剂可增高十二指肠张力、减少收缩波平均振幅，且存在剂量效应，发现十二指肠张力增加可能是由胆碱能M受体介导，通过作用于1.型电压依从性Ca2+通道使平滑肌细胞Ca2+浓度升高而引起。杜志敏等24发现槟榔碱具有显著促进豚鼠离体回肠自发性收缩作用，且存在剂量依赖性。Xie等25研究结果表明槟榔碱诱发的肠蠕动能被阿托品阻断，提示槟榔碱

9、是通过作用于M3受体来促进小肠蠕动。1.4 子宫平滑肌作用槟榔对子宫平滑肌收缩具有促进作用，槟榔碱、槟榔次碱是其主要活性成分。韩继超261与郑雪凌27观察了槟榔碱、槟榔次碱对未孕大鼠离体子宫平滑肌运动的影响，发现不同剂量的槟榔碱、槟榔次碱(0.15X10-61.5X10Tmol1.)均能使未孕大鼠子宫平滑肌收缩频率与收缩振幅显著增强，收缩面积显著增大，且存在剂量依赖效应，但不影响收缩波持续时间，而当M-受体被阻断，槟榔碱、槟榔次碱作用均即消失；当分别阻断Hl受体、1.型钙通道、.受体或前列腺素合成酶被抑制后，槟榔碱、槟榔次碱的作用不受影响，提示槟榔碱、槟榔次碱对子宫平滑肌的作用主要是通过兴奋M

10、.受体来实现的的。周建宏等28观察了槟榔碱对ICR怀孕小鼠子宫雌激素受体a(ER-a)和孕激素受体(PR)的影响，分别iv给予ICR怀孕小鼠槟榔碱5、10、20mgkg后发现小鼠胚胎着床数量和子宫质量减少，并且呈现出剂量依赖效应，免疫组化与荧光定量结果显示，槟榔碱20mgkg可显著上调怀孕小鼠子宫组织中ERa、PRmRNA与蛋白的表达量。1.5 心血管系统作用槟榔具有抗血栓、抗动脉粥样硬化作用，槟榔碱是其主要活性成分。李连闯等17报道槟榔碱具有抗血栓作用，并且存在剂量依赖效应。山丽梅等29采用高脂诱发早期动脉粥样硬化大鼠模型，发现分别ig给予大鼠槟榔碱1、5mgkg可促进血清一氧化氮(Ne)释

11、放，上调血管组织内皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白与mRNA的表达，降低血浆白细胞介素-8（I1.-8）水平，下调细胞间黏附分子（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-I）与I1.-8受体CXC类趋化因子受体2（CXCR-2）mRNA的表达，提示槟榔碱具有抗动脉粥样硬化作用。石翠格等30用牛主动脉血管内皮细胞与不同浓度槟榔碱预孵育20h后，分别给予氧化低密度脂蛋白诱导牛主动脉内皮细胞MCP-I与ICAM-ImRNA表达水平增加，发现槟榔碱可以减轻其过量表达，保护内皮细胞，提示槟榔碱具有抗动脉粥样硬化的作用。袁列江等31发现槟榔水提物与70%甲醇粗提物均能显著降低高血脂大鼠血清总胆固醇（T

12、C）、三酰廿油（TG）水平以及动脉硬化指数（AI）,可以显著提高血清高密度脂蛋白胆固醇（HD1.-C）水平，提示槟榔能够降低冠心病的发病率及危险性。1.6 抗肿瘤作用槟榔对肝癌、胃癌、基底细胞癌具有较强的抑制作用，巴西红厚壳素（4）、环（亮氨酸-酪氨酸）（5,图2）、槟榔碱是其主要活性成分。吴娇等32采用多种柱色谱技术从槟榔中分离纯化得到巴西红厚壳素、环（亮氨酸酪氨酸），采用MTT法进行细胞毒活性测试，发现巴西红厚壳素对人肝癌SMMC-7721细胞和人胃癌SGC-7901细胞的增殖具有较强的抑制活性，环（亮氨酸-酪氨酸）对慢性髓原白血病K562细胞的增殖具有一定的抑制活性。蒋志等33报道槟榔碱

13、能降低上皮肿瘤细胞I1.-6水平，而I1.-6水平的异常升高则有利于基底细胞癌（BCC）的发生。HUang等34发现槟榔碱能减少上皮癌细胞I1.6水平，提高肿瘤抑制因子p53的水平，从而诱导细胞周期阻滞，预防BCC的发生。图2槟榔中其他活性成分Fig. 2 Otheractiveingredientsof.4.catechu2.7 抗病原微生物作用槟榔对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等均有抑制作用，槟榔碱是其主要活性成分。鸡胚实验发现槟榔具有抗流感病毒作用，槟榔水提液对许兰氏黄癣菌等皮肤真菌均有一定的抑制作用20。槟榔对内氏放线菌WVU627、变形链球菌SB179的生长和产

14、酸均具有一定的抑制作用35-36。槟榔对牙龈口卜琳菌Porphyromonasgingival和福赛类杆菌BaCteroideSfOrSythUS有明显的抑菌作用，最小抑菌浓度分别为31.17、15.60g1.37槟榔提取液对粘性放线菌ATCCl9246的生长有抑制作用，但对其产酸作用不明显38。张兴等39首次从槟榔果实中分离鉴定得到酚类化合物巴西红厚壳素，发现其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌均有明显抑制作用，抑菌圈直径均为9mm。刘文杰等40采用平板打孔法研究了槟榔碱的抑菌作用，发现槟榔碱对金黄色葡萄球菌、枯草芽抱杆菌、蜡状芽胞杆菌、大肠杆菌均具有抑制作用，最低抑菌浓度分别为12

15、.25、6.25、50.50mgm1.,而对酿酒酵母、黑曲霉、根霉3种真菌完全无抑制作用，提示槟榔在开发益齿抗菌产品上有巨大潜力。黄玉林等41研究发现槟榔提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有显著的抗菌作用，最大抑菌圈直径分别为11、15mmo李忠海等42探讨了槟榔不同提取物/萃取物在小鼠体内的抗菌作用，发现槟榔粗提物及萃取部位均具有不同程度的抑菌效果，尤以粗提取物、醋酸乙酯部分及水部分效果较好。2.8 对泌尿系统作用邱小青等43观察了不同浓度槟榔水提物对大鼠膀胱逼尿肌肌条收缩活动的影响，结果发现不同浓度槟榔水提物均可显著增加大鼠膀胱肌条张力、收缩波平均振幅，并存在剂量依赖效应，而槟榔所诱导的肌张

16、力增加、平均振幅增加能被阿托品、异搏定所阻断，酚妥拉明、六燃季胺与消炎痛可部分阻断槟榔诱导的大鼠肌张力增加，但对平均振幅没有影响，提示槟榔兴奋大鼠逼尿肌肌条主要作用于胆碱能M受体、细胞膜1.型Ca2+通道，部分作用也可能与胆碱能N受体、肾上腺素能受体和前列腺素合成有关。2槟榔毒性成分与毒理机制2.9 急性毒性刘书伟等44进行了药用槟榔（槟榔仁）小鼠的经口急性毒性实验，结果发现槟榔仁压榨原液干物质的半数致死量（1.D50）为1.349gkg,95%可信限区间为1.1521.580gkg,按毒性分级标准属于低毒物质。邹霞辉等45研究药用槟榔提取物（Ig提取物相当于槟榔原药材的20g）的小鼠经口急性毒性，发现小鼠ig给予槟榔提取