食欲素系统在睡眠剥夺损伤学习记忆功能中的研究进展2024.docx

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1、食欲素系统在睡眠剥夺损伤学习记忆功能中的研究进展2024睡眠是人类和动物的基础生理活动，不仅涉及情绪调节、免疫功能等生理稳态的维持，亦对学习和记忆的良好认知至关重要。在中国，老年睡眠障碍的发生率约46%。中国睡目酬究报告2023显示，2022年近半数中国人睡眠不足8h超3亿人存在睡眠障碍。睡眠剥夺(sleepdeprivation,SD)干扰正常的睡眠觉醒周期，破坏大脑能量代谢稳态和突触可塑性的动态平衡，长期SD可造成不可逆的认知功能损伤。然而，目前SD损害认知功能的机制尚未完全明确。食欲素(OreXirl)是下丘脑外侧区(Iateralhypothalamicarea,1.HA)合成、分泌的

2、一种兴奋性神经肽，参与各种大脑活动，并在调节睡眠觉醒周期节律与学习记忆过程中起着重要作用。同时，OreXin系统作为神经系统中的一个枢纽，它整合了多种调节唤醒信息的输入，并将这些信息传达到不同区域，这也使该系统成为多种疾病的潜在治疗靶点。因此，本文围绕OreXin系统与SD相关学习记忆功能损伤的相关文章进行阐述,对进一步研究SD损伤学习记忆功能机制提供新启示。1睡眠与学习和记忆健康的睡眠是正常认知活动的重要保障，大脑信息整合功能和记忆功能在睡眠时得到维持和巩固。突触可塑性是学习和记忆的神经生物学基础。基于突触稳态假说，睡眠通过下调突触体积与重量防止饱和，从而为接下来清醒时期学习新事物预留空间。

3、根据脑电图,睡眠分为快速眼就rapideyemovement,REM）睡眠和非快速眼动（nonr叩ideyemovement,NREM）睡眠,NREM睡眠占整个睡眠的75%80%,可分为NRN2、N3、N44个阶段N3、N4又合称为慢波睡日取SloWjWaVesleepzSWSREM主要与程序性记忆和情绪记忆有关，NREM主要对陈述性记忆进行巩固。两者的脑电节律特征也各不相同：NREM睡眠包含起源于新皮质的慢波振荡（slowoscillations,SOs来自丘脑的纺锤波和来自海马的尖波涟漪；REM睡眠主要以辰荡为主，该波在海马上表现尤为显著。睡眠还包含了与认知相关的独特神经动力学，睡眠振荡的

4、同步化提供了支持记忆重现、传递和巩固过程的途径。REM睡眠期间的睡荡与记忆巩固有关，持续干扰REM时期的瞩荡会损伤海马相关的情记忆表达。在NREM时期，SOs.纺锤波和尖波的耦合促进了碎片化信息向长期记忆的转变。睡眠时主要的脑电波是波（14Hz）和硼,前者作为SWS的标志之一,与SOs（1.25Hz）相似，但两者对于学习和记忆功能的作用截然相反，波促进遗忘，而SOs则有利于记忆的保存。对新皮质的刺激增强SOs振荡，进而加强了丘脑中纺锤波振荡。这些振荡促进记忆长期巩固，使暂存在海马中的短期记忆向存储长期记忆的皮质转移。此外，睡眠通过间质液和脑脊液清除大脑代谢废物来维持神经元的健康状态。清醒时代谢

5、废物（如Tau蛋白和淀粉样蛋白）产生率高于睡眠期间，同时，睡眠时的废物清除率比清醒时高。因此，睡眠的恢复功能可能与清醒期大脑神经元活动积累的神经毒性代谢产物的清除增加有关。睡眠可以作为废物产生过程的暂停，使代谢系统加速清除清醒状态下累积的有害代谢废物。对啮齿类动物使用诱导高砌率的麻醉药（如异氟酸、右美托咪定）时，脑脊液废物清除率更高，意味着麻醉药物诱导的睡眠可作为改善SD相关认知功能障碍的潜在治疗手段。2 SD与学习和记忆SD是指各种原因导致的睡眠不足。尽管睡眠时长的减少是健康衰老的常见特征,但SD对于机体正常生理功能的负面影响不容小觑:从短期来看，SD损伤学习记忆功能，从长远来看，它会导致神

6、经功能障碍和死亡。老年人的睡眠障碍是神经退行性疾病的早期征兆，如轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD帕金森病和痴呆等。SD诱发昼夜节律紊乱，干扰生物钟表达，损害学习记忆功能。昼夜节律由生物钟产生，其核心分子机制是转录翻译反馈环，时钟基因脑和肌肉类Arnt样蛋白1（brainandmusclearntdikeprotein1,BMA1.1）作为反馈环的核心之一，在昼夜节律的产生和维持中发挥重要作用。妊娠大鼠急性睡眠剥夺18h后,通过磷脂酰肌醇3-激酶省氨酸蛋白激酶B信号通路下调海马BMA1.1的表达。前脑中BMA1.1的缺失会损害海马体的功能，BMA1.1敲除

7、小鼠的海马相关的依赖性记忆受损，导致短期和长期记忆功能缺陷。慢性SD使AD小鼠BAM1.1表达下降，加重Tau蛋白过度异常磷酸化，加速AD的发展。睡眠还可以增强突触可塑性，提高海马神经元的活性，促进记忆的巩固。慢性SD通过下调突触后密度蛋白-95水平和激活小胶质细胞损害健康小鼠的突触可塑性，还通过增加淀粉样蛋白-异常沉积，降低突触后密度蛋白的表达，抑制海马神经元突触效能的长时程增强(long-termpotentiation,1.TP)作用，进而加剧了AD小鼠的认知缺陷。急性SD还能通过肠道微生物群失调，削弱肠道屏障功能，激活中枢和外周炎症细胞，增加炎症因子水平(如I1.-1xTNF-CQI1

8、.6),通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统，加剧神经炎症，同时损害突触可塑性，进一步影响认知功能。此外，海马的氧化应激严重影响记忆的形成,海马CA3区负责空间工作记忆，慢性SD诱发海马CA3区神经元氧化应激和树突分支减少，严重影响了年轻大鼠的学习记忆能力，甚至后续的睡眠恢复也无法弥补SD所造成损害。总之,SD可能从昼夜节律、突触可塑性、神经炎症和氧化应激等多方面损害学习记忆功能，但目前就具体损害机制尚未达成共识。3 orexin.SD与学习和记忆哺乳动物的大脑在24h内并不是处于单一的生理状态，大致分为3种警觉状态：觉醒、REM睡眠和NREM睡眠。1.HA是脑内的多功能核团，也是调控睡眠觉醒的

9、关键核团之一，聚集多种睡眠觉醒相关神经元，主要有黑色素浓集激素神经元、orexin神经元、Y氨基丁酸能神经元等,在维持和调节睡眠觉醒转换方面起着重要作用。此外，1.HA神经元与脑内多个调控睡眠-觉醒的核团(如丘脑网状核、蓝斑核、结节乳头核等)均有相互投射。3.1 orexin系统与学习和记忆orexin在学习记忆功能中的作用尚不完全清楚。海马接受OreXin神经元的投射支配，并差异表达0X1R和OR2Ro0X1R在CA1和CA2区域中表达更高,而0R2R在CA3和齿状回中表达更高。orexin通过谷氨酸能、Y氨基丁酸能、去甲肾上腺素能和胆碱能信号在海马体中引起尖波和鞭荡相关的突触可塑性，是Or

10、eXin系统参与学习记忆的分子基础，靶向CA1和齿状回的食欲素NorexinAOX-A注射可改善海马神经元1.TP作用。海马注射OX-A改善了OreXin缺乏小鼠的双向主动回避记忆的获取和巩固过程，这可能与海马神经元中丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化增加有关。侧脑室内注射OX-A改善了创伤后应激障碍大鼠的空间记忆和食欲增强，并部分逆转了海马和下丘脑中orexin-1受体(OXlR)和orexin-2受体(0X2R)水平的增加。OreXin还能调节CA3区尖波涟漪的生成、齿状回介导的尖波修饰、尖波向CA1区的传播以及CA1中的局部涟漪出现，在学习和记忆任务期间，海马尖波的频率、持续时间和振幅会增加，而

11、减少或消除尖波涟漪会损害空间记忆任务的表现拮抗0X1R和0R2R降低了小鼠海马尖波涟漪的发生率、振幅和持续时间。这些结果支持了orexin对学习和记忆的作用可以通过调节海马体内的神经回路来实现的观点。然而，另有研究表明，过量的OX-A可能导致海马神经发生功能障碍以及损害突触可塑性，抑制学习记忆功能，这与orexin系统支持学习记忆观点相矛盾。这可能是因为OX-A信号通过0X1R发挥作用时,通常需要下游大麻素受体1(cannabinoid-1,CB1)介导信号转导，当某些疾病发生时(如过度肥胖)，OX-A过度地释放到海马齿状回中，激活下游CB1受体,而CBl受体的过度激活抑制突触可塑性,从而导致

12、学习记忆过程受损。这表明,orexin对学习记忆功能具有双相作用：适宜剂量的orexin(0.140.56nmol)达到稳态后便可发挥促进学习记忆作用，当过量的orexin(1.53.0nmol)无法达到稳态时就会产生相反的作用。所以，OreXin在学习记忆功能中究竟扮演怎样的角色还需要进一步研究。鉴于orexin系统广泛的投射范围，该系统也可通过其他途径调控学习记忆。杏仁核作为边缘系统的另一部分，影响不同类型的记忆，例如巴甫洛夫恐惧条件反射背后的情绪化学习。除了介导情绪记忆外，杏仁核还具有允许情绪唤醒影响其他大脑区域(如海马)记忆形成的作用。通过阻断小鼠杏仁核中OXR,从而损害记忆巩固功能，

13、并阻碍杏仁核海马途径介导回避学习。这表明orexin回路参与了杏仁核介导的记忆形成。3.2 OreXin系统与SD食欲素，又称为下丘脑分泌素，是下丘脑外侧区分泌的神经递质，参与调节生物钟、唤醒、认知、情绪调节、能量稳态等多种大脑活动。虽然。rexin神经元数量少，仅局限定位于1.HA,但它们的投射范围可覆盖整个大脑。前体食欲素通过促食欲素肽的酶解作用切割形成两种内源性配体OX-A和食欲素B(orexin-BfOX-B),并分布于整个大脑。同时，两个G蛋白耦联受体OXlR和0X2R在大脑的多区域表达（包括下丘脑、海马、室旁核、腱细胞、中缝背侧和蓝斑等orexin神经元整合来自不同脑区的传入信号，

14、并投射到大脑甚至脊髓调节睡眠觉醒相关神经元，以此来维持睡眠觉醒稳态。OreXin神经元活动在清醒时增加，在安静清醒时降低，在REM和NREM睡眠期间几乎没有放电。临床发现,OreXin神经元缺失的发作性睡病患者会出现白天过度嗜睡、睡眠发作和觉醒不稳定等症状。1.i等发现，伴随年龄的增加，啮齿动物orexin神经元显著丧失,神经元放电频率更加频繁，驱动老年小鼠的觉醒发作并破坏睡眠连续性，表现出睡眠碎片化。REM睡眠不足的大鼠，皮质和下丘脑后部的OX-A水平显著升高；在对人类进行连续5晚的实验性部分SD后，发现脑脊液OreXin浓度增加，与中枢OreXin受体结合后，进一步抑制睡眠、促进觉醒，破坏

15、睡眠觉醒平衡，从而形成恶性循环。此外，越来越多的证据表明，神经胶质细胞与睡眠调节有关，尤其是星形胶质细胞作为下丘脑视交叉上核的计时员起着重要作用。星形胶质细胞通过改变细胞外谷氨酸水平，进而影响新皮质神经元SOs（慢波睡眠的标志）的转化过程。谷氨酸转运体1（glutamatetransporter1.G1.T1）主要存在于星形胶质细胞中，是大脑中谷氨酸能传递的主要转运蛋白。大鼠在急性SD6h后，orexin神经元细胞周围G1.T1表达减少。当SD结束后进行3h的自然睡眠后，G1.T1与OreXin神经元结合减少的变化趋势被逆转。具体来说，SD后谷氨酸转运的减少导致突触前自身受体的激活，从而抑制兴

16、奋性传递。应用膜片钳技术发现，与休息状态下相比，SD增加了D型OreXin神经元对强兴奋性刺激的兴奋性这与SD后D型OreXin神经元中超极化电位后的降氐有关，同时限制了对D型和H型OreXin神经元的兴奋性传递。其次，SD还可以调节谷氨酸能输入处的D型和H型orexin神经元的突触门控。SD期间代谢性谷氨酸受体强直激活，兴奋性突触的基础释放概率较低，激烈的突触活动导致突触疲劳减少，从而减少短期突触抑制。总之，SD调节OreXin神经元的兴奋性和突触门控，这有助于稳定orexin神经元活动，并通过释放促进唤醒的orexin肽来维持唤醒所需的快速放电频率，特别是存在强烈的兴奋性输入时（如明显的行为刺激这种对orexin神经元的额外兴奋性刺激将通过下游唤醒促进系统加强唤醒，同时又会增强对睡日留足进系统的抑制。进而可能会暂时抑制入睡，以对抗不断增加的睡眠压力。另一方面，在SD后，兴奋性输入被优先抑制，在缺乏强烈的唤醒刺激的情况下，OreXin神经元的持续激活被阻断