Lynch综合征相关妇科肿瘤监管的曼彻斯特国际共识要点解读.docx

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1、1.ynCh综合征(1.ynchsyndrome,1.S)是一组常染色体显性遗传的癌症综合征，主要包括结直肠癌(COIOreCtaIcancer,CRC)子宫内膜癌(endometrialcancer,EC)以及卵巢癌(OVarianCanCer,OC)o1.S的发病根源是由于细胞DNA的错配修复(MMR)系统中的M1.H1、MSH2MSH6和PMS2的基因突变，其阻碍了细胞DNA合成过程中的错配修复。早期及时诊断可以对癌症的预测及下一步治疗产生影响。目前，已证实1.S患者进行CRC监管可以获得很好的生存获益，而国际上1.S相关CRC监管的临床指南，并不完全适合妇科肿瘤。在女性中，1.S的首发

2、肿瘤多为EC而且由于子宫内膜癌的前驱症状较明显，临床多早期发现，早期诊断，预后相对较好。目前，全球尚无针对1.S女性患者妇科监管的指导方案。因此，包括患者及患者利益代表的相关专业人士于2017年4月24日至25日集中在英国曼彻斯特举行了为期2天的会议，经过深入讨论后就1.S相关妇科恶性肿瘤的诊断、预防及监管首次达成了共识。现就共识进行简要介绍。主要就4个方面进行解答。1妇科恶性肿瘤患者哪些情况下应该筛查1.S1.1 1.S女性普遍筛查EC条件允许情况下，强烈推荐对确诊的女性1.S患者进行EC的筛查(B级证据)。人群中MMR基因突变比例是l279o有研究显示，结直肠癌中1.S患者的比例是1/30

3、,而1.S相关的EC所占比例为1/30。鉴于两者相似的发病率，目前，已有研究证实CRC患者及其亲属的肿瘤监管可以降低病死率，并且推荐监管。因此，强烈建议在女性1.S中普遍筛查EC。1.2 EC中以下情况需要筛查1.S当条件有限时，以下几种情况强烈推荐对EC患者进行1.S筛查。1.2.1 年轻的EC患者在60岁及之前发现的EC(B级证据)。目前的研究显示，只有25%MMR缺陷的肿瘤发生在50岁以上的女性中。年龄较大的EC患者中患1.S的可能性较低，从防控措施中获益的可能性较少，但其亲属可能会从家系的致癌基因筛查中获益。在年轻的子宫内膜癌患者中筛查1.S,会降低资源负担。当然也有可能会遗漏一部分1

4、.S。1.2.2 有高危因素的EC不论任何年龄段诊断的妇科恶性肿瘤伴有以下一种或者多种高危因素时都推荐筛查1.S：(1)具有1.S相关肿瘤及癌前病变史。(2)具有1.S相关肿瘤60岁及其以下年龄的一级亲属(B级证据)。目前，阿姆斯特丹(AmSterdam)11和贝塞斯达(Bethesda)标准是现有的基于家族史，在CRC中初步筛查1.S的方法。推及EC的筛查，两者特异度不高,分别为61%和49%o尽管有其他的检测手段可以提高敏感度和特异度，但是要重视临床详细采集家族史。高质量的家族史管理尽管不能满足识别MMR的特异度与灵敏度要求，但是在指导家系监管上意义重大，尤其是在缺乏组织病理学证据时。1.

5、3OC中筛查1.S在以下情况的卵巢癌患者中推荐进行1.S筛查：(1)在50岁或者之前发现的卵巢癌(C级证据)。(2)任何年龄诊断的非浆液性非黏液性的上皮性卵巢癌(C级证据)。1.S与Oe的关系目前临床尚未有足够的证据。一项单中心研究发现，约有21%的非浆液性上皮性卵巢癌患者免疫组化检测到存在MMR缺陷。与1.S相关的OC主要以子宫内膜样癌为主，其在年龄及分期上与散发性OC相比更早，生存率更高。而有研究发现，7%的1.S患者同时存在EC和0C。目前，卵巢癌推荐检测BRCA1/2基因，而考虑到1.S患者发生OC的风险，推荐在绝经前患上皮性卵巢癌的患者中同时检测BRCAI/2基因和1.S基因。目前，

6、妇科的其他肿瘤如子宫肉瘤、外阴癌、阴道癌以及子宫颈鳞状细胞癌与1.S的关系尚不明确。子宫颈癌最重要的病因已知是高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染，因此,不建议对其进行1.S筛查。但是与HPV感染无关的子宫颈腺癌，由于其与宫腔下段的EC不宜区分，推荐筛查。1.S与特殊病理类型的OC关系并不明确。在妇科中的一些特殊病理类型肿瘤比如子宫内膜样癌或透明细胞癌，子宫体下段肿瘤，T淋巴细胞相关高浸润性肿瘤，尚未被前瞻性作为1.S筛查的依据。需要注意的是低体重指数（BMI）可能是1.S发生EC的高危因素。子宫内膜癌患者筛查1.S流程见图KIHC:免疫组化;MMR:错配修复图1子宫内膜癌患者筛查IS

7、流程图2妇科恶性肿瘤患者筛查1.S的流程在妇科恶性肿瘤患者中筛查1.ynch综合征是一个多学科的责任，需要妇科学、病理学、分子生物学、遗传学等多学科的相互协作。需要有成熟稳健的程序来保证肿瘤检测的质量控制以及结果的及时沟通。病理组织学及免疫组化分析的作用是将女性妇科肿瘤中潜在的1.ynCh综合征进行筛查而不是诊断。此外，识别MMR缺陷状态可以提供患者重要的预后信息和指导免疫治疗策略的制定。因此,MMR的免疫组化（IHC）检测或者是微卫星不稳定性（MSl）检测是患者标准化管理的一部分，不需要征得患者同意。当向患者建议进行胚系检测时，应征求患者的知情同意，患者也有权向专家进行咨询。使用肿瘤标本进行

8、1.S筛查的方法有4种：MS1.lHC与甲基化检测，MS1、IHC和（或）甲基化检测，胚系基因测序（NGS）。NGS是目前用于识别MMR基因致病性变异的金标准。但是由于技术受限，NGS无法检测M1.Hl基因甲基化现象，从而无法识别M1.Hl的沉默是否是甲基化造成的。同时，NGS也无法识别PMS2基因自身的大量假基因位点存在现象导致假阳性出现。因此，NGS检测技术仍需进一步提高和改进。另外，NGS技术成本较高，检测仪器昂贵，很多医院目前仍无法开展。因此，目前大多数研究中心以及临床实际工作中采取的是优先使用IHC和（或）MSl进行初步的筛查,再进行胚系NGS和大型重排检测。MSl和IHC检测具有高

9、度的一致性。IHC的敏感度和特异度分别介于86%100%和46%67%之间，MSI的敏感度和特异度与IHC相似，分别是77%100%和38%81%。如果家族史明确并且在50岁之前发病的肿瘤患者检测IHC和（或）MSI结果正常，则是否需进一步做NGS检测仍存在很大争议。IHC检测的优点是通过识别特定的丢失蛋白发现潜在变异的基因。此外，MSH6的一些致病性变异也已被证实与肿瘤的微卫星稳定（MSS）关系密切。然而，M1.Hl蛋白丢失也可以是M1.Hl基因高甲基化现象所导致。因此，对于CRC肿瘤，进行既经济又简单的MH1.l基因甲基化-聚合酶联反应（MS-PCR）检测，可以确认M1.Hl蛋白丢失的真正

10、原因，又可以避免使用NGS这种复杂又昂贵的检测方法去检测M1.HI基因的突变。另外，CRC肿瘤中，由于BRAF基因突变与M1.Hl基因高甲基化的分子机制可能存在关联性，因此，虽然此两者之间的相关性不是很明确，仍然建议检测BRAF基因的变异状态。在妇科肿瘤中，M1.Hl基因高甲基化和BRAF基因变异很少发生。因此，在IHC的基础上直接进行胚系的NGS检测则更适合。MMR蛋白容易形成异二聚体。M1.Hl与PMS2相结合，MSH2与MSH6相结合。在未配对状态下这些蛋白不稳定，M1.Hl与MSH2也可以与其他蛋白结合形成稳定的异二聚体，而PMS2和MSH6只能分别与M1.Hl和MSH2形成异二聚体。

11、因此，有人提出IHC检测只测定4种MMR蛋白中的PMS2和MSH6两种，因为M1.Hl和MSH2的缺失会导致PMS2和MSH6失去形成异二聚体的相对应伙伴。但是目前，在妇科肿瘤此种筛查检测的方法还需进一步验证。从经济学的角度讲，使用IHC和M1.Hl甲基化检测的方法比MSl检测法更值得推荐。因为如果使用MSI方法，那么几乎所有存在微卫星不稳定（MSD的肿瘤都必须进行MH1.l基因甲基化检测，而且MS-PCR检测相对NGS成本更低更经济，且可以排除相当比例的散发病例。已有文献证明IHC的结果还可以帮助解释NGS结果。但是，IHC结果判读需要有经验的临床病理医师，且需要反复比对和验证。另外，IHC

12、检测对新辅助治疗结果的影响尚不明确。3妇科监管1.S高危人群的目标以及措施对携带MMR基因突变的女性患者进行妇科长期的监管而替代预防性手术，目的是发现癌前病变或者早期癌症。最终的目的是降低1.S所导致妇科恶性肿瘤的发病率以及病死率。具体监管措施如下。3.1 MMR基因强烈建议有1.S家族史的女性了解MMR基因突变所导致特异性妇科恶性肿瘤尤其是EC与OC的风险（C级证据）。3.2 重视体检1.S未并发妇科肿瘤的女性患者建议从25岁起每年妇科体检，了解EC和OC的发病风险及早期症状，帮助其避孕和提高生育率。必要时可以转诊妇科医师（C级证据）。3.3 侵入性检查目前，尚不建议对携带MMR基因突变患者

13、进行侵入性妇科检查（C级证据）。尽管超声、子宫内膜活检、宫腔镜检查可以发现EC及其癌前病变，但是并无证据显示这些检查可以改变子宫内膜的病理状态。强烈建议相关机构能优先在这一领域开展研究。3.4 高危症状监管妇科恶性肿瘤的高危症状包括异常子宫出血、体重减轻、腹胀、排便习惯改变、反复的泌尿系统症状和腹痛等，如果出现此症状需要针对性的取材进行组织病理学检查。强烈建议对1.S女性提供快速检测通道，出现此类妇科恶性肿瘤的可疑症状或者体征时不应等待常规临床检查。3.5 子宫颈癌筛查强烈建议所有女性参与当地子宫颈癌筛查（A级证据）。3.6 数据收集如果已经开展了高质量的EC监测，应该进行癌症预后的系统数据收

14、集。目前，关于1.S进行妇科监管的数据资料以单中心的回顾性研究为主，证据等级较低，生存资料有限，死亡资料缺乏。由于1.S中的Ee生存率非常高，在接受监管的女性中10年可以达到98%。有研究发现未接受监管的女性可能（没有发现统计学意义）比接受监管的女性EC的病死率更高。目前缺乏未接受监管的1.S相关EC的对照数据。对于卵巢癌，目前支持监管有效性的数据有限。有研究发现，超声或者CA125为主筛查OC并不能提供显著的统计学上的死亡获益。而1.S相关的OC与BRCA1/2相关的OC在生物学行为上差异有统计学意义，推测OC的筛选研究在1.S患者中应用有限。未来应该进一步推进高质量的1.S女性监管研究，以

15、明确监管是否能早期发现疾病，有利于改善预后。同时需要评估监管措施对女性心理的影响以及这些措施的成本效益。41.S女性患者可以采取哪些预防措施以降低妇科恶性肿瘤的发生4.1 预防性切除强烈建议携带M1.H1MSH2和MSH6基因突变的女性完成生育后在3040岁之间行降低癌症风险的全子宫和输卵管卵巢切除术（B级证据）。可以有效的预防妇科肿瘤的发生。目前，有研究数据显示，具有MSH2、M1.Hl和MSH6基因突变的女性一生之中罹患EC和OC的风险分别是57%、43%、46%和17%、10%、13%,到40岁时EC和OC的累积风险是2%、3%0和4%、3%、4%。携带MSH6突变的患者可以考虑在完成生

16、育后40岁左右行预防性手术，而MSH2和M1.Hl突变的患者在完成生育后35岁行预防性手术。PMS2突变致妇科肿瘤的风险相对较低,是否行预防性手术仍有争议。手术方式、手术风险及手术时机应该个体化对待，条件许可时，首选腹腔镜。建议术前咨询。4.2 多学科会诊（MDT）强烈建议对1.S患者开展肿瘤的MDT,并将手术的相关风险以及获益告知患者亲友（C级证据）。4.3 手术前筛查（1）建议术前对患者尤其是有症状的患者行子宫内膜活检及盆腔超声检查以排除潜在的疾病（C级证据）。（2）强烈建议在行妇科预防性手术前行结肠镜检查以排查结直肠癌（B级证据）。4.4 妇科与外科手术（1）建议降低恶性肿瘤发生的预防性直结肠手术和妇科手术有条件时可以同时进行（C级证据）。（2）建议有条件时，进行直结肠癌手术同时行预防性的全子宫和输卵管卵巢切除术（C级证据）。（3）建议这类手术尽可能在专科的外科中心进行（C级证据）。4.5 术