信迪利单抗注射液说明书.docx

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1、信迪利单抗注射液说明书【药品名称】通用名称：信迪利单抗注射液商品名称:达伯舒【成分】活性成份：信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体）。本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸檬酸钠（二水）、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸檬酸（一水）、注射用水。【性状】本品为澄明至微乳光，无色至淡黄色液体，无异物。【适应症】本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。【规格】

2、10ml:100mg【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】O表1.推荐的信迪

3、利单抗治疗调整方案详见药品说明书注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4.03版(NCi-CTCAEv4.03)0*心肌炎经治疗改善到01级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群肝功能不全目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效

4、性数据。老年人群本品目前在65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品静脉输注时间应在3060分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。给药前药品的稀释指导如下：溶液制备和输液请勿摇晃药瓶。使用前将药瓶恢复至室温（25或以下）。药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25或以下）最长放置24小时。给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取2瓶本品注射液（200mg）,转移到含有9mg/ml（0.9%）氯化钠溶液的静脉输液袋中，制备终浓度范围为15

5、5.0mg/ml。将稀释液轻轻翻转混匀。从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品稳定性研究表明，28避光可保存24小时，该24小时包括2025C室内光照下最多保存6小时（6小时包括给药时间）。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2m）。输液时间在30-60分钟内。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各

6、种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有：CIBI308A101（N=213）xCIBI308B201（ORIENT-1,N=96）、CIBI308A201（ORIENT-2,N=94）xCIBI308C301（ORIENT-3zN=109CIBI308D201（N=28）o肿瘤类型包括：非小细胞肺癌（N=186）、食管癌（N=IO7）、经典型霍奇金淋巴瘤（N=96）、NK/T细胞淋巴瘤（N=28）、神经内分泌肿瘤（

7、N=24）、黑色素瘤（N=22）、肝癌（N=I9）、肠癌（N=I6）、胃癌（N=I6）、胆管癌（N=13）,胰腺癌（N=6）、壶腹部肿瘤（N=3）,以及1.i-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3mgkg.10mgkg每2周1次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单药治疗的占89.8%,接受信迪利单抗联合化疗治疗的占102%.信迪利单抗中位给药时间为4.0个月（范围：0521.8月），34.3%的患者接受信迪利单抗治疗6个月，14.3%的患者接受信迪利单抗治疗12个月。接受

8、信迪利单抗治疗的540例患者中所有级别的不良反应发生率为86.1%,发生率10%的不良反应包括：发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。3级及以上不良反应发生率为30.6%,发生率1%的包括：肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、Y-谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴细胞计数降低。临床研究中的不良反应经典型霍奇金淋巴瘤OR正NT-1（NCT03114683）研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验，评估信迪利单抗单药的安全性和有

9、效性。总计96例患者入组，接受信迪利单抗200mg每3周一次静脉给药。中位用药时间为13.8月（范围：0717.9月）。91.7%的患者接受信迪利单抗治疗时间超过6个月，74.0%的患者接受信迪利单抗治疗时间超过12个月。本研究中，所有级别的不良反应发生率为99%,发生率10%的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为333%,发生率2%的包括：体重增加、贫血、发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。与药物相关的严重不良事件（SAE）发生率21.9%,发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括：肺炎、肺部

10、感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。6例（6.3%）患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎1例（2级）、肝功能异常1例（4级）、肺炎（3级）合并血小板计数降低（4级）1例、双侧股骨头坏死1例（1级）、大疱性皮炎1例（4级）、免疫性心肌炎1例（3级）。30例（31.3%）患者因不良反应暂停信迪利单抗治疗，发生率2%导致治疗暂停的不良反应包括：肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率5%）汇总见表2,实验室检查异常（发生率10%）见表3。表2.ORIENT

11、-1研究中发生率5%的不良反应*本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止日期为2018年10月16B0t首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA）20.0中文版。*不良反应严重程度依据NCi-CTCAEv4.03o以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a上呼吸道感染：包括上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染。b肺部感染：包括肺部感染、感染性肺炎。c皮疹：包括皮疹、斑丘疹。表3.ORIENT-1研究中发生率10%的实验室检查异常*定义为研究者判断与研究药物相关、可能相关、可能无

12、关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常，仅除外研究者判断肯定无关的实验室检查异常不良事件。数据截止日期为2018年10月16日。t严重程度依据NCI-CTCAev4.03o特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共540例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见【注意事项】。免疫相关性肺炎在接受本品治疗的患者中，共37例（6.9%）发生免疫相关性肺炎，其中1级为5例（0.9%）,2级为13例（2.4%）,3级为14例（2.6%）,4级为1例（0.2%）,5级为4例（0.7%）0至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.2个月（

13、范围：0.314.7月），中位持续时间为0.9个月（范围：0037.4月）。有13例（2.4%）患者永久停止本品治疗，有18例（3.3%）患者暂停本品治疗。37例中22例（59.5%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg天强的松等效剂量），中位起始剂量为50mg天（范围：10150mg天），中位给药持续时间为11个月（范围：0.0315.9月）。37例中21例（56.8%）患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.O个月（范围：027.4月）。免疫相关性结肠炎在接受本品治疗的患者中，发生1例（0.2%）3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。该患者的发生时间为9.1个月，未使用皮质类固醇治疗，持续时

14、间为07个月，病情缓解。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的患者中，共19例（3.5%）发生免疫相关性肝功能异常，其中2级为2例（0.4%）,3级为15例（2.8%）,4级为2例（0.4%）o至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.O个月（范围:0.6-8.4月）,中位持续时间为1.9个月（范围：0.117.1月）。3例（0.6%）患者永久停止本品治疗，6例（1.1%）患者暂停本品治疗。19例中6例（31.6%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg天强的松等效剂量），中位起始剂量为41.7mg天（范围：10.0133.3mg）,中位给药持续时间为16个月（范围：0.0313.0月）。19例中8例（

15、42.1%）患者缓解，至缓解的中位时间为0.9个月（范围：0.44.7月），9例（47.4%）患者症状持续。免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中，2例（0.4%）发生免疫相关性肾炎。1例（0.2%）为1级，至发生时间为0.7个月，该患者暂停本品治疗，未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg天强的松等效剂量），症状持续。1例（0.2%）为3级，至发生时间为4.7个月，持续时间为18个月该患者永久停止本品治疗接受了高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg天强的松等效剂量），起始剂量为55mg天，至缓解时间为1.3个月。免疫相关性内分滂疾病甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中，共46例（8.5%）发生甲状腺功能减退，其中1级为27例（5.0%）,2级为18例（3.3%）,3级为1例（0.2%）o至发生的中位时间为2.8个月（范围：078.4月），中位持续时间为2.1个月（范围：0.513.1月）。1例（0.2%）患者暂停本品治疗。46例中24例（52.2%）患者使用甲状腺激素替代治疗，22例（47.8%）患者缓解，至缓解的中位时间为1.2个月（范围：0.713.1月）。甲状腺功能亢进在接受本品治疗的患者中，共23例（4.3%）发生甲状腺功能亢进，其中1级为19例（3.5%）,2级为4例（0.7%）。