2024前列腺导管腺癌、导管内癌和筛状癌：分子特征和临床管理（全文）.docx

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1、2024前列腺导管腺癌、导管内癌和筛状癌：分子特征和临床管理（全文）前列腺腺泡腺癌（PAA）约占前列腺癌（CaP）病例的95%o其余5%的CaP组织学亚型已知更具侵袭性，最近引起了广泛关注。这些组织学亚型,即前列腺导管腺癌（PDA）、前列腺导管内癌（IDC-P）和前列腺筛状癌（CC-P）,通常表现出不同的生长特征、基因组特征和独特的肿瘤预后。例如，导致细胞生长失控的PTEN突变经常出现在IDC-P和CC-P中。同源DNA重组修复（HRR）基因（例如BRCA1、BRCA2、ATM.PA1.B2和CHEK2）的胚系突变见于40%的IDC-P患者，而在无导管受累的患者中，只有9%有胚系突变。CGP与

2、常见的肿瘤抑制基因缺失相关，包括PTEN.TP53.NKX3-KMAP3K7.RB1和CHD1o有证据表明，阿比特龙作为IDC-P患者的一线治疗可能优于多西他赛。为了阐明这些和其他关键病理学特征，本综述研究了与CC-P、PDA和IDe-P相关的分子病理学、遗传学、治疗和肿瘤预后，目的是创建一个具有集中存储PDA、IDC-P和CC-P信息的综合资源。PDAJDC-P和CC-P在遗传学.预后和对治疗的反应方面存在差异；PTEN突变常见于IDC-P和CC-P;临床获益可能依赖于特定的HRR基因突变；除PAA外的所有形态均不推荐使用局灶治疗；与PAA相比，PDA、ICD-P和CC-P与不良预后尤为相关

3、。研究背景根据世界卫生组织（WHO）的报告，前列腺癌（CaP）是全球第四大确诊癌症（仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌），也是迄今为止最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。超过95%的病例为前列腺腺癌，其中绝大多数为组织学上的腺泡型，因此称为前列腺腺泡腺癌（PAA）然而，少数是前列腺导管腺癌（PDA）。具有筛状形态的低分化腺癌（腺泡或导管）也越来越被认为是其自身的临床实体：前列腺筛状癌（CC-P）。其他罕见的前列腺癌包括神经内分泌癌、原发性尿路上皮癌和间质癌以及前列腺导管内癌（IDC-P）。近年来，我们对前列腺癌中这些不太常见的组织学模式的理解有了显著的发展，与PAA相比，PDA、ICD-P和CC-P与不良

4、预后相关，因此准确识别它们的特征对临床决策至关重要。PDA是前列腺腺癌的一种组织学亚型，其特征是乳头状结构和/或由高柱状假层状细胞排列的复杂筛状腺体和/或具有不规则基底细胞层的前列腺上皮内瘤变（PIN）样生长（图1）。由于其与子宫内膜癌的相似性,Melicow于1967年最初将其描述为子宫内膜样癌”。由于PDA起源于尿道周围管或前列腺周围管,因此通常与腺泡CaP共存。RgurvI.Inlaiicductaladcncrarcinonu(H&E).Hilok)gk:section%hcwPapiHafyMncturoandcribriformglaxhlinedbyUllcolumnarPMnM

5、kMr*BedCdkand/orpuicintncpithclialneoplasia(PINlikegrowthWhhanircglrbasalcelllayer.IDC-P是一种肿瘤性上皮增生，广泛占据导管-腺泡结构，至少部分保留基底细胞层。它具有高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）的特征，但可能表现出更高程度的结构和/或细胞核异型性、腺体过度增生（为50%的细胞密度）和坏死（图2）。IDC-P最初于1985年被报道，但直到2016年第4版WHO蓝皮书才被认为是一个独特的实体。当该实体是孤立且非侵入性时，没有特定的分级。然而，伴有浸润性癌的IDC的分级存在争议。如有粉刺坏死，其特征为Gle

6、ason5oAgurc2.IntraduculcarcinomaoftheroutcHAE）.HistologicSoCliolUUiou,ncopMticCPithClHProlifefaliOnthatcxtcmivclyoccupies（heducul-acinarStrocturrswith（IcaMpartialpreservationofthebasalcelllayer图2CC-P代表了PAA的一种组织学生长模式其特征是小的圆形筛状腺，细胞的连续增殖形成缠绕的管腔，以及更大的不规则筛状腺（图3）。CC-P的Gleason分级为4级，已被证明比其他模式（被描述为形成不良或融合）的变

7、体结局更差。与其他Gleason4级疾病不同,病理医师观察CC-P时,不同评估者间的可重复性更强。Figure3.CnbnfonnCafVInoma(hccH100IogKn4wwunall.circularCnbnfonnfhndCiNM值UDmanhfwmOikCfeMlngiwinedIuancm.mllmIarfCrJflrCgUIarEbnfonnWaBybckabaalccf.CaP的这些组织病理学亚型在遗传学、预后和对治疗的反应方面存在相应的差异。因此，在面临关键临床决策时，对组织病理学类型的准确描述将为医师和患者提供帮助。本文综述了PDA.IDC-P和CC-P的基因表达模式和肿

8、瘤学结果，并探讨了它们对治疗选择的影响。分子病理学基因测序和分子生物学的进展使我们对CaP涉及的突变和通路有了前所未有的了解，为靶向治疗方案的选择铺平了道路（表1）。值得注意的是，PTEN突变经常出现在IDC-P和CC-P中，但关于PDA中ERG和PTEN突变的报道存在争议。TabIeIGcncandproteincharacterizationofPDA.IDCP.andCC-P.PDAIDC-PGeneTMPRSs2ERG(umo11PTENInuUlliomFOXAITPSiSPOPHRRRBlMYC1.Y6CDKI2ProteinERGp-44NRIPP27DDB2COaIroveCi

9、aIiMesConIroVerSialissucMutotiomMutationtMutiiliun*MutaliomMuUliontCOalrOvenHieBmHvPbsitivcRxitivePositiveRcarTangemenu(deletionandimcrtion)Deletion/MutaMuuton!Mutation%CGnKrOVerialikueDekdanAmplhcMion/Mutation%PbMvcAMitiVeRofiitiveContrDVmiNIZUCDeldionllen/CongverialweDeletionAmpIiricaiMXiAmpIifica

10、lKYiR)SitiVCR)itiveHighcxprcsMon1.owexrc%Mn1.wexpcv%inHighCpreSAKMl1.owcxprcMon1.wcxpreMon前列腺导管腺癌:研究表明，PDA在DNA修复基因、WNT通路（CTNNB1.APC）和MAPK通路（BRAF.KRAS.MAP2K1）中普遍存在突变。然而，PI3K通路（尤其是PTEN）的突变是否存在于PDA中存在较大争议。成红细胞转录特异性（ETS）基因家族包含一个高度保守的DNA结合域，参与各种细胞周期过程，并在CaP中具有特定的意义。ETS相关基因（ERG）和ETS易位变体（ETV）是ETS家族中的两个亚类。它

11、们作为潜在生物标志物的效用在于它们与CaP相关基因的相互作用，如TMPRSS2或PTENoTMPRSS2与ETS家族成员（如ERG）的融合，以及PTEN癌基因的突变，在整个CaP中经常被观察到作为体细胞基因变异。然而，在不同的研究中，PDA中TMPRSS2-ERG融合、ERG蛋白表达和PTEN突变的存在表现出差异。Han等人（2009）进行了广泛的断裂荧光原位杂交（FISH）研究,发现50%的PDA病例存在TMPRSS2-ERG融合。同样，Vinceneux等对56例前列腺切除术标本（其中45例为PDA）的研究显示，42%的PDA患者表达ERG蛋白。PDA和PAA之间的另一个区别特征来自于PD

12、A和PAA病变之间的基因组和转录组差异的比较发现PTEN在PDA中富集。相反，1.otan等人和Morais等人得出结论zTMPRSS2-ERG基因融合、ERG蛋白表达和PTEN缺失在PDA中并不常见，这表明在这种组织学亚型中有不同程度的表达。除上述基因变异外，CTNNB1、FOXA1.TP53和SPOP突变也经常出现在PDA中。一项多中心研究确定，49%（25/51）的PDA患者有至少1个DNA损伤修复基因变异，其中14%的患者有错配修复基因突变，31%的患者有同源修复突变，20%的患者有胚系常染色体显性突变。除基因标志物外，PDA病例的常规免疫组织化学染色证实前列腺特异性抗原（PSA）、前

13、列腺酸性磷酸酶（PAP）、雄激素受体（AR）和-甲基酰基辅酶A（CoA）还原酶标志物呈阳性。前列腺导管内癌：IDC-P的发病机制可由两种理论解释。第一种描述了一种单克隆疾病，高级别PAA扩散到非肿瘤性导管和腺泡，类似于PDA的病因。第二种理论认为，IDC-P是前体病变发生转移转化的结果，从而产生了不同于邻近前体病变或低级别癌的克隆增殖。在这两种情况下，PAA可能起源于相同的祖细胞，因此确定进展为IDC-P的可靠基因组或分子标志物具有挑战性。为了检测分子标志物，Han等人（2010）在16例筛状模式的前列腺切除术标本中再次使用FISH检测ETS转录因子家族的变异。研究发现75%的IDC-P病例存

14、在ERG重排，未发现ETS基因家族其他成员（如ETV1、ETV4或ETV5）发生重排。在这些ERG重排中，65%为ERG缺失，35%为ERG插入。除了ERG基因融合外，在IDC-P中还发现了PTEN和RB1缺失，MYC扩增，FoXA1.TP53和SPOP突变。其中,PTEN缺陷被假设与IDC-P强相关（存在于69%的IDC-P,仅16%的PDA）,在PAA中，PTEN突变与更晚期的疾病相关。携带同源DNA重组修复(HRR)基因(如BRCA1xBRCA2、ATM、PA1.B2和CHEK2)胚系突变的患者发生CaP的风险较高，且预后较差。Velho等人(2018)在40%的IDC-P患者中检测到胚

15、系突变，而在无导管受累的患者中，只有9%有胚系突变。这些突变大多是有害的HRR突变，包figBRCA2.ATiv1.CHEK2f11BRCA1oZhaO等人(2022)对161例IDC-P阳性和84例IDC-P阴性CaP患者的血浆游离DNA进行的靶向测序也发现了类似的结果：HRR变异在IDC-P阳性病例中更常见(11.8%vs.2.4%,P=0.024)o此外，在IDC-P患者中，BRCA2(8.7%vs.0%,P=0.013)和CDK12(6.8%vs.1.2%)缺陷更常见。然而，关于IDC-P与HRR变异之间的关联，目前的数据相互矛盾。1.ozano等人开展了一项病例对照研究,发现胚系BRCA2携带者和非携带者之间的IDC-P患病率无显著差异(胚系BRCA2携带者为36%vs.非携带者为50%,P=0.085)o前列腺筛状癌：CC-P与常见的肿瘤抑制基因包括PTEN、TP53、NKX3-1、MAP3K7.RB1和CHD1的缺失相关。CC-P的基因扩增较少见，仅报道过MYC和1.Y6o胚系BRCA2携带者和非携带者之间的CC-P患病率无显著差异(胚系BRCA2携带者53%vs.非携带者43%lP=0.197),而CC-P形态也与双等位基因