乙醛脱氢酶2在疼痛调节中的研究进展2024.docx

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1、乙醛脱氢酶2在疼痛调节中的研究进展2024疼痛是一种与实际或潜在的与组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验,或与此相似的经历。疼痛的产生机制复杂多样,其中活性氧reactiveoxygenspecies,ROS)引起的氧化应激在疼痛的发生、发展中至关重要。各种活性醛作为氧化应激的触发剂和产物通过激活瞬时受体电位锚蛋白1(transientreceptorpotentialankyrin1，TRPA1)通道诱导疼痛的产生。研究发现，乙醇代谢的关键酶乙醛脱氢酶2(aldehydedehydrogenase2,A1.DH2)在代谢清除体内活性醛中发挥重要作用。A1.DH2可通过促进活性醛的代谢，降

2、低疼痛信号的产生，调节疼痛的发生、发展。本文重点从活性醛诱发疼痛发生机制的角度阐述A1.DH2在调节疼痛发生、发展中的作用,同时综述了目前以A1.DH2为靶点治疗疼痛的研究进展。1疼痛的氧化应激机制ROS产生的氧化应激是疼痛发生、发展的重要机制。内源性ROS主要来源于线粒体、内质网和过氧化物酶体等结构，外源性环境刺激物通过相互作用也可以产生ROSoROS是细胞内线粒体呼吸链进行氧代谢产生的正常中间副产物，尽管机体自身抗氧化防御系统内的酶或非酶抗氧化剂能够中和ROS,但当反应链中的酶复合物活性受到影响时，即会引起ROS的过量产生，超过机体抗氧化防御系统的中和能力，致使ROS的生成与抗氧化的防御系

3、统间存在不平衡，最终引发氧化应激。过量的ROS主要攻击细胞膜或细胞器膜上含量丰富的脂质中所含的碳碳双键,通过与脂质家族中的多不饱和脂肪酸反应生成多种醛类副产物，造成氧化应激后脂质过氧化反应，该过程不但引起细胞损伤，而且脂质过氧化的终产物活性醛类具有显著的致痛作用。这提示氧化应激级联反应与疼痛的发生存在直接密切的关系。在复杂局部疼痛综合征模型中骨折/石膏固定肢体引起的氧化应激将升高P物质(substanceP,SP降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)等介质的水平,这些物质对介导骨折后疼痛和炎症的发生、发展发挥重要作用。止匕外，ROS的主要存在形

4、式自由基作为氧化剂之一也能够直接引发痛觉过敏。抗氧化剂维生素C、自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸和4斐基2,2,6,6四甲基哌陡-1窜基等通过抑制氧化应激来逆转SP.CGRP和ROS的增加，从而有效减轻模型动物的机械异常性疼痛。上述研究表明，氧化应激是产生疼痛的机制之一，该过程中大量存在的ROS是引发疼痛的关键物质，抗氧化治疗可以减轻疼痛感受。2活性醛在诱发疼痛中的作用脂质过氧化是氧化应激过程导致细胞损伤甚至死亡的机制之一。该生理反应过程主要生成脂质过氧化氢产物，同时也刺激各种活性醛副产物的产生,包括4野基壬烯醛(4hydroxynonenal,4+INE丙二醛、乙醛、丙烯醛等上百种内源性醛，其中

5、4-HNE是脂质过氧化的主要副产物和活性标志物。活性醛不仅作为氧化应激的产物影响组织、细胞功能，同时也是氧化应激的触发剂。研究表明,4-HNE、丙烯醛和乙醛以浓度依赖，性方式增加ROS的来源，堆积的ROS将诱导氧化应激的发生，同时高水平的丙烯醛还可明显降低生物体抗氧化防御能力，从而放大促伤害性级联反应。大部分醛类已被发现是具有高反应性的亲电试剂，与蛋白质、脂质和DNA等大分子反应后形成加合物而具有细胞毒性。多种活性醛与疼痛发生之间存在显著的关联。研究表明,甲醛、乙醛、4-HNE以及丙烯醛等内外源性活性醛在不同病理状态下可通过激活TRPA1通道产生促伤害作用。TRPA1是由初级感觉神经元（伤害感

6、受器）亚群表达的一种钙离子通道，能够产生并释放促炎神经肽SP和CGRP,对氧化应激副产物4+1NE、丙烯醛等氧化剂保持独特的敏感性，在参与疼痛信号转导方面具有重要贡献。一项关于TRPAl受体诱导激活通路的研究表明，醛类亲电试剂通过两步作用机制激活该受体以驱动疼痛的发生。4-HNE.丙烯醛以及其他,-不饱和醛通过共价修饰TRPA1通道细胞质N末端结构域内的特定半胱氨酸残基引起该门控通道的构型改变和活化，其中高反应性半胱氨酸（C621）是修饰的主要位点,TRPA1通道的激活形成钙结合位点以调节钙的渗透性，导致细胞内钙的释放增加，钙的渗透通过增强电流和促进脱敏来产生效应，由于钙的超负荷，神经元释放S

7、P.CGRP等神经肽并诱导血浆外渗，最终引发神经炎症和疼痛反应。而TRPAl的表达缺陷将限制上述激活过程，并减弱氧化应激刺激的疼痛感受。上述研究证实，不管是氧化应激机制生成的内源性活性醛终产物还是各种外源性活性醛都有助于疼痛的产生,TRPA1通道是活性醛介导氧化应激产生伤害感受的化学传感器。3A1.DH2在疼痛调节中的作用机制3.1 A1.DH2在醛基清理中的作用A1.DH2是一种烟酰胺腺噤吟二核甘酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD)依赖性酶，主要位于肝脏的线粒体、细胞质等亚细胞结构中。A1.DH2作为19种A1.DH同工酶之一，在灭活醛类方面具有最高的

8、敏感性。各种内外源性活性醛在A1.DH2的作用下催化脱氢为反应性较低的竣酸以降低体内醛毒性，从而保护细胞免受氧化损伤。A1.DH2参与调节醛类诱导的疼痛感受，已被证实是控制疼痛的关键分子靶点。A1.DH2的选择性激活可降低4-HNE诱导的疼痛反应和心脏毒性作用，对于防止心肌缺血损伤和心力衰竭等急慢性心血管疾病至关重要。此外，A1.DH2加速代谢4+lNE可能会减缓阿尔茨海默病的进展，在神经退行性变的干预中发挥重要作用。值得注意的是，作为催化底物的4-HNE通过形成共价化合物的方式抑制A1.DH2的活性,降低包括4+1NE在内的多种活性醛代谢。A1.DH2是对脊髓损伤后激增的丙熔醛进行代谢清除的

9、关键酶，并显著改善丙烯醛在脊髓损伤后介导的神经变性和疼痛反应，该活性醛也可以抑制A1.DH2的表达，但具体的抑制通路尚不明确。乙醛在参与伤害性疼痛感受中最为活跃,近一半的乙醛主要在肝脏A1.DH2的作用下代谢成乙酸盐，A1.DH2能够有效控制乙醛的积累从而降低乙醛导致的急性疼痛感受。以上研究表明,A1.DH2对活性醛的催化解毒对于减轻疼痛至关重要。A1.DH2的催化机制复杂，NAD在多个结合位点与A1.DH2进行结合，通过一系列的分子反应攻击底物醛并导致酶-底物复合物的结构改变,最终获得产物竣酸，完成催化反应过程。这些研究表明，A1.DH2作为清除醛源的重要分子靶点，在减轻疼痛中承担重要角色。

10、3.2 A1.DH2基因突变对疼痛的影响A1.DH2基因突变是导致其功能降低的主要原因之一。据统计，全球存在约5.6亿A1.DH2基因点突变人群，主要分布于东亚人口中,非东亚种族人群中大约有1.2亿人存在新型的A1.DH2突变基因。A1.DH2基因突变将导致自身酶活性降低,尤其是A1.DH2*2变异的纯合子,活性降低最为显著，接近无活性水平。A1.DH2基因突变个体容易导致内外源性活性醛等氧化剂的堆积，改善A1.DH2酶活性是增强醛代谢和防止氧化应激发生的关键。A1.DH2激动剂Alda-1提高A1.DH2基因缺陷者酶活性并减轻疼痛。Chen等和Perez-Miller等实验室在高通量筛选大量

11、化合物后发现了第1个A1.DH2的特异性小分子激动剂Alda-1。Alda-1在A1.DH2底物结合通道的出口位置与此酶结合，以促进底物画的相互作用，并阻止底物和酶中的关键残基灭活A1.DH2最终引起A1.DH2的活性升高和活性醛的代谢加快。在过去几年里多个学者也都证实AIdaT作为A1.DH2的激动剂可以增强醛类的代谢，4-HNE对A1.DH2酶活性的抑制也能被Alda-1有效阻止。研究发现，Alda-1在急性和慢性疼痛的控制中表现出明显有益的效果。Alda-1可以将急性炎症性疼痛模型动物的机械伤害阈值和热刺激潜伏期提高1倍，并通过抑制慢性疼痛诱导的心脏相关蛋白的城基化表达，保护心肌免受缺血

12、损伤,AIdaT的这种抗伤害作用不会受到阿片受体信号转导的影响。此外，Alda-1将A1.DH2纯合子基因突变类型的酶活性升高11倍,A1.DH2杂合子基因突变类型的酶活性恢复至正常的野生型水平,从而直接治疗A1.DH2基因缺陷。最近发现，Alda-64是A1.DH2最有效的活化剂，在增强该酶的催化活性方面比Alda-1更为显著，作为A1.DH2新的活性保护剂，为治疗常见的或新的A1.DH2基因突变提供了可能的方法，然而还缺乏此物质在疼痛调节作用中的相关研究。总之，提高A1.DH2活性将改善疼痛患者的不愉快感受，A1.DH2作为疼痛调控和疾病治疗的新靶点具有潜在的研究价值，能够为人类解决该领域

13、相关问题提供新的机=O3.3 A1.DH2在乙醇调节疼痛中的作用A1.DH2的中枢分布参与脑乙醇代谢及其代谢产物对疼痛的调节。A1.DH2除了在外周肝脏组织中存在丰富外，也部分表达于大脑、脂肪等组织。最近发现,A1.DH2在脊髓星形胶质细胞中特异性表达，此发现为A1.DH2介导的乙醇中枢镇痛机制带来了新的参考。从古至今乙醇就被发现具有镇痛作用，但是目前还未明确乙醇产生镇痛作用的确切机制，新近研究推测乙醇可能通过以下代谢通路发挥镇痛作用。血液中的乙醇通过血脑屏障后被转化为乙醛，乙醛经过脊髓A1.DH2的催化生成乙酸盐,基于乙醇的摄入可显著提高脊髓星形胶质细胞中Y氨基丁酸(Y-Aminobutyr

14、icacid,GABA)的水平,有学者推测乙酸盐的直接下游产物可能是GABA,但该结论还需进一步研究证实。A1.DH2的基因突变将抑制乙醇的代谢从而减少小脑合成GABA,由于GABA具有控制疼痛的作用，因此中枢A1.DH2的正常活性水平对于维持该神经递质的镇痛效应以及乙醇介导的镇痛作用非常重要。综上所述，脊髓星形胶质细胞中特异性分布的A1.DH2可选择性地促进中枢抗伤害性疼痛作用，为中枢水平靶向疼痛治疗提供了可能的靶点。4总结与展望ROS及其诱导的氧化应激终产物内源性活性醛是引起疼痛的重要机制之-O内源性活性醛和外源性活性醛的积累将增加ROS的水平，进而正反馈式放大氧化应激引起的疼痛反应。A1.DH2作为体内活性醛代谢过程中的关键酶，在调节疼痛的发生、发展中发挥重要作用。在东亚人群中，超过三分之一的个体存在A1.DH2基因突变。因此，以A1.DH2为靶点，深入挖掘A1.DH2在疼痛调节中的作用机制可以为疼痛的机制探索和靶向治疗提供新的思路。