碱性磷酸酶测定试剂注册审查指导原则（2024修订版）.docx

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1、附件46碱性磷酸酶测定试剂注册审查指导原则(2024年修订版)本指导原则旨在指导注册申请人对碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,A1.P)测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对碱性磷酸酶测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如有能够满足法规要求的其他方法，也

2、可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以分光光度法为基本原理对人血清或血浆中碱性磷酸酶活性进行体外定量检测的试剂。从方法学考虑，本指导原则主要指以碱性磷酸酶水解底物引起特定产物的吸光度的改变，对碱性磷酸酶活性进行定量检测的体外诊断试剂，不包括干化学、酶联免疫及金标类检测试剂。对于其他方法学的碱性磷酸酶测试剂注册可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用。本指导原则不适用于单独申请注册的碱性磷酸酶校准品和

3、碱性磷酸酶质控品。二、注册审查要点注册申报资料的撰写应符合体外诊断试剂注册申报资料要求及说明的相关要求。（一）监管信息1 .产品名称产品名称一般由三部分组成。第一部分：被测物质名称，如碱性磷酸酶；第二部分：用途，如测定试剂盒；第三部分：方法或者原理，如NPP底物-AMP缓冲液法等，本部分应当在括号中列出。2 .分类依据根据2013版体外诊断试剂分类子目录，碱性磷酸酶测定试剂产品类别为：II-4用于酶类检测的试剂，管理类别为二类，分类编码为6840。3 .注册单元划分按照医疗器械注册单元划分指导原则对注册单元划分。如包含不同的包装规格，不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异，原则上划分为同一注册

4、单元；如包含不同的包装规格，不同规格间除试剂装量或检测数的差异外，适用于不同的仪器机型，原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与配合使用的碱性磷酸酶测定试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。4 .其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料主要包括产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。其中，需注意以下内容：1 .产品描述1.1 产品综述描述产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，校准品（如有）的制备方法及溯源情况、定值情况，质控品（如有）的制备方法及赋值情况等。1.2 与同类和/或

5、前代产品的比较应着重从技术原理、预期用途、使用方法、性能指标、临床应用情况等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。2 ,预期用途产品用于体外定量检测血清或血浆中的碱性磷酸酶的活性。应明确具体的样本类型，适用的样本类型应结合实际的分析性能研究及临床研究情况进行确认。说明碱性磷酸酶的生物学特征、结构与功能，在体内正常和病理状态下的代谢途径和存在形式。与预期用途相关的临床适应证背景情况，如临床适应证的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。目标适用人群的相关信息等。应当明确产品预期使用者和预期使用环境。（三）非临床资料1 .产品风险管理资料参照GB/T42

6、062医疗器械风险管理对医疗器械的应用等相关标准进行产品风险管理活动。申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从产品设计开发、预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，综合评价产品风险可接受程度，形成风险管理资料。申请人应根据碱性磷酸酶测定试剂自身的特点制定风险可接受标准，确保产品满足临床需要。风险分析可考虑以下内容：预期用途错误包括：设计开始时未设定预期分析物、未作适用机型验证、未针对特定的样本类型验证。性能特征失效包括：精密度失效、准确度失效、非特异性、稳定性失效、测量范围失效、定量失效、量值溯源失效、校准失效。不正确的结果包

7、括：配方错误、采购的原料未能达到设计要求的性能、原材料储存条件不正确、使用了过期的原材料、反应体系不正确、试剂与包装材料不相容。可能的使用错误包括：生产者未按照生产流程操作，检验者未按照原料、半成品、成品检验标准操作，装配过程组分、标签、说明书等漏装或误装，成品储存或运输不当，客户未参照产品说明书设置参数或使用。与安全性有关的特征包括：有毒化学试剂的化学污染、样本的潜在生物污染、不可回收包装或塑料的环境污染。2 .体外诊断试剂安全和性能基本原则清单说明产品符合体外诊断试剂安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。对于包含在产

8、品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号以备查。3 .产品技术要求及检验报告申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期临床评价等结果、国家标准、行业标准及有关文献，按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的有关要求，进行产品技术要求编写。明确保证产品安全、有效、质量可控的各项性能指标和检验方法。3.1 适用的产品标准产品应当符合适用的强制性标准。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、技术原理、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性

9、标准的说明，并提供经验证的证明性资料。32产品技术要求3.2.1 主要性能指标碱性磷酸酶测定试剂作为定量检测试剂主要包括以下性能指标：试剂的外观、装量、空白吸光度、空白吸光度变化率、分析灵敏度、线性区间、精密度、准确度等，如试剂盒内包含校准品和/或质控品，应至少包含校准品的正确度、均匀性等，质控品的预期结果、均匀性等。产品技术要求可参照YY/T1234碱性磷酸酶测定试剂（盒）（NPP底物AMP缓冲液法）、YY/T1549生化分析仪用校准物（如适用）、YY/T1662生化分析仪用质控物（如适用）的要求。具体产品的性能指标需结合方法学本身特性，确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。3.2.2

10、检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.3产品检验报告在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。碱性磷酸酶产品目前尚无注册检验用体外诊断试剂国家标准品，如果申报试剂今后有适用的国家标准品发布，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：3.3.1 申请人出具的自检报告。332委托有资质的医疗器械检验机构出具的检

11、验报告。如产品提交自检报告，还需按照医疗器械注册自检管理规定的要求提交相应资料。4 .分析性能研究申请人应当在原材料和生产工艺经过选择和确认、质量管理体系得到有效控制并且保证产品质量稳定的基础上，进行产品的分析性能评估。分析性能评估主要包括样本稳定性、适用的样本类型、校准品的量值溯源和质控品的赋值（如适用）、正确度、精密度、空白限、检出限及定量限、分析特异性、测量区间及可报告区间、分析灵敏度、试剂空白等项目的研究资料，应当采用多批产品进行性能评估。建议申请人依据定量检测体外诊断试剂分析性能评估指导原则以及国内外有关体外诊断产品分析性能评估的文件开展研究。如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同

12、机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格,需要对各包装规格进行分析或验证。性能评估时应将试剂、仪器和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品等。对于本试剂，建议主要对以下分析性能进行研究：4.1 样本稳定性申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、允许的冻融次数（如适用）、添加剂（如抗凝剂）和运输条件（如涉及）等。样

13、本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细说明。4.2 适用的样本类型血清、肝素抗凝血浆是碱性磷酸酶测定的适宜样本。其他抗凝剂如草酸盐、柠檬酸盐、EDTA钠盐等，对碱性磷酸酶活性存在干扰，此类血浆不宜用于碱性磷酸酶的检测。申请人应对适用的样本类型及添加剂进行适用性确认。如申报产品适用于血清和血浆，可采用一定数量血清、血浆同源样本进行对比试验的方法，证明不同样本类型是否可比。样本量应体现一定的统计学意义。4.3 校准品的量值溯源和质控品的赋值(如适用)申请人应明确申报产品适用的校准品和质控品。申请人应提供试剂配套校准品量值溯源相关资料，提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料。可参照

14、GB/T21415体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性、YY/T1709体外诊断试剂用校准物测量不确定度评定、YY/T1549生化分析仪用校准物的要求，提供校准品溯源以及校准品定值及不确定度计算的相关资料。可参照YY/T1662生化分析仪用质控物质控品注册审查指导原则一一质控品赋值研究的要求，提供质控品的赋值资料。如校准品/质控品的基质不同于临床常用样本类型，还应提交基质效应的相关研究资料。4.4 正确度正确度(trueness)指无穷多次重复测量所得量值的平均值与一个参考量值间的一致程度。正确度由系统测量误差决定，通常用偏倚表示。对测量正确度的评价方法包括：使

15、用参考物质的偏差分析、方法学比对等方法，申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。441使用参考物质的正确度评价采用至少两个浓度的参考物质，代表试剂测量区间内的不同浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。如参考物质只有一个水平，且无合理稀释方法，亦可在说明原因的基础上，仅采用一个水平的参考物质进行正确度评价，结果应在申请人给定范围内。推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质、公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本。442方法学比对采用申报试剂与合理的比较测量程序同时检测临床样本，通过两者的比对研究和偏倚估计，进行申报试剂的正确度评价。比较测量程序可选择同类试剂或

16、者参考测量程序。临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间。在性能建立时，建议对每个样本重复检测，以平均值或中位数进行回归分析，并评价医学决定水平或参考区间上/下限浓度的偏倚。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和比较测量程序进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。4.5 精密度精密度由随机测量误差决定，通常用标准差、方差或变异系数表示。精密度一般包括重复性、中间精密度和再现性。应考虑运行、时间、操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次、校准品、地点、环境条件等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。样