传染病防治：病毒性肝炎.docx

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1、传染病防治：病毒性肝炎内容提要本节介绍了甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎的流行病学、临床表现、治疗和预防。重点介绍了慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物、适应证、最新的推荐治疗方案；慢性丙型肝炎的标准治疗方案及疗效的影响因素；重型肝炎的临床表现、诊断标准及治疗。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的、以肝脏炎症和坏死性病变为主要特征的一组传染病。目前已确定的肝炎病毒有5种，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）,戊型肝炎病毒（HEV）o虽然其他病毒感染也可伴随肝脏损害，但主要引起肝脏以外的临床表现，故不包括在本章的讨论范围之内。一、甲型病毒性肝

2、炎和戊型病毒性肝炎虽然引起甲型病毒性肝炎（HA）和戊型病毒性肝炎（HE）的病原不同，但两者的流行病学和临床特征非常相似，通过粪-口途径传播，仅引起急性病毒性肝炎，不会演变为慢性。（一）病原学HAV是一种单股线状正链RNA病毒，基因组长约7.5kb,仅含一个读码框架，现归属于小RNA病毒科中的肝病毒属(hepatovirus)oHAV颗粒为球形正20面体，直径为27nm,无包膜结构。HEV基因组为单股正链RNA,全长约75kb,含3个读码框架，现归类于戊型肝炎病毒属(HePeVirUS),但该属暂不归任何科。病毒颗粒为圆球状，直径为2734nm,无包膜。HEV至少可分为四个基因型。I型多见于亚洲

3、和非洲，II型主要见于墨西哥和几个非洲国家。I型和II型又称为H类，即仅分离于离于人类。In型分布广泛(但不包括非洲国家)，多分离于急性散发病例和/或猪，IV型分布于亚洲国家，也分离于病人和/或猪。In型和IV型又称为Z类，主要天然宿主为猪，但已从猪以外的多种动物，如鹿、驴等中分离到该毒株。因此，戊型肝炎也是一种人畜共患病。中国HEV病毒株主要为I型，一部分为IV型。(一)流行病学1、传染源患者和隐性感染者是HA和基因型I和口型HE的主要传染源。III和IV型HE的主要传染源为猪和患者，鹿、牛、鸡、羊、啮齿动物也可能是HEV的自然宿主，成为散发性戊型肝炎的传染源，但不易引起戊型肝炎爆发性流行。

4、2、传播途径HA和HE主要传播途径均为粪-口途径。日常生活接触是散发性HA的主要传播方式，食入被HAV污染的水源和食物是爆发性流行的最主要传播方式，如1988年上海甲肝大流行就是食用了HAV污染的启东毛蜡引起的。与HA不同，人与人之间的接触不易传播HE。3、易感人群人对HAV普遍易感，但多发于儿童，由于抗HAVIgG可通过胎盘从母体传给胎儿，因此，6个月以下的婴儿一般不发生HAV感染。随着年龄的增长，血清抗HAV抗体阳性率增加，易感性亦随之下降。发达国家HA的发病率较低，抗HAVIgG抗体阳性率仅为1525%,而发展中国家及经济落后国家发病率相对较高，抗HAVIgG抗体阳性率可达80%以上。H

5、A痊愈后可获终身免疫力。人群也对HEV普遍易感，青壮年发病率高，儿童和老人发病率较低。由于HE愈后仅产生一定的免疫力，故可再次感染HEV。4、流行特征HA和HE流行情况与社会、经济状况和卫生水平密切相关，多见于经济欠发达的国家。我国HA发病率呈逐年下降的趋势，2007年发病率为L66/10万，主要城市已经达到了世界卫生组织规定的低流行区水平。HA的流行在温带地区具有季节性，我国多数地区甲型肝炎的流行以冬、春季为主，但近年来，在有些地区这种季节性已不太明显。流行形式一般为散发。戊型肝炎也有明显季节性，流行多发生于雨季或洪水后。水源和食物污染可造成HA和HE的爆发流行。（三）发病机制和病理HAV侵

6、犯的主要靶器官是肝脏。一般认为，HAV不直接引起肝细胞病变，肝脏损害是机体针对HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的。在HAV感染过程中，HAV特异的T细胞的细胞毒性作用、细胞因子的直接抗病毒作用以及中和抗体的产生是HAV清除的机制。HA最常见和最早期的肝细胞病变为气球样变。肝组织病变进一步发展，可出现肝细胞灶性坏死与再生。重型肝炎时还可见大量肝细胞坏死。肝脏病变在黄疸消退后12个月以后才恢复正常。目前认为，HE肝细胞损伤也是细胞免疫反应介导的肝细胞溶解所致。戊型肝炎肝组织病理学的特点有别于其他类型的急性肝炎，几乎一半患者存在淤疸性肝炎，表现为毛细胆管内胆汁淤积、实质细胞腺体样转化，而肝细胞变

7、性改变却不明显。另外一些患者，其肝组织的病理改变类似于其他类型的急性病毒性肝炎，主要改变是肝细胞气球样变、门脉区炎症，严重时可有小片状或大面积坏死。（四）临床表现HAV感染的潜伏期为1545天，平均30天。HEV感染的潜伏期为210周，平均40天。两者的临床表现类似，可表现为隐性感染、亚临床感染或临床感染，病程一般呈自限性，无慢性化。HAV感染后病情的轻重主要与年龄有关，年龄越轻，症状相对较轻，年龄小于1岁和5岁的HAV感染者，无症状的比例分别为99%和90%,15岁以上的HAV感染者，显性感染的比例增加至24%。儿童感染HEV后，多表现为亚临床型，成人则多为临床型感染。1、急性黄疸型病程可分

8、为黄疸前期（前驱期）、黄疸期和恢复期，总病程为14个月，偶有超过6个月者，但不会超过1年。多以发热起病，随后出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐，可伴有上腹部不适、腹痛、腹泻。尿色逐渐加深，至本期末呈浓茶状。部分病例以发热、上呼吸道症状等为主要表现。少数病例有关节酸痛、皮疹、尊麻疹。可见肝脏轻度肿大，伴触痛和叩击痛，血清转氨酶显著升高。此期一般持续37天。到黄疸期，自觉症状可有所好转，发热减退，但尿色继续加深，巩膜、皮肤出现黄染,约于2周内达到高峰。此期一般持续26周。在恢复期，黄疸逐渐消退，症状减轻直至消失，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。HA患者此期持续12个月。与甲型肝炎相比，戊型肝

9、炎易出现胆汁淤积，黄疸常在26个月后消退。2、急性无黄疸型症状类似急性黄疸型肝炎的黄疸前期,但多数无发热，以乏力和消化道症状为主，无黄疸。血清转氨酶ALT明显升高。此型易见于HAV感染。3、亚临床型此型较多见，症状较轻，仅有乏力、食欲减退等症状，无黄疸，可有肝肿大，血清转氨酶异常升高。4、隐性感染多见于儿童，一般无症状和体征，血清转氨酶正常，但有血清抗HAVIgM阳转，粪便中检测出HAV。5、急性重型肝炎（肝衰竭）HAV感染者急性重型的发生率极低。但孕妇、HBSAg携带者和老年人感染HEV后易发生急性重型肝炎。孕妇感染HEV后重症肝炎的发生率为22.2%,而男性患者重症肝炎的发生率为2.8%o

10、我国曾调查379例孕妇HE,妊娠早、中、晚期孕妇的病死率分别为L5%、8.5%和21%,一般为5%25%。此外，孕妇感染HEV后，常发生流产和死胎。HBsAg携带者重叠感染HEV后病情也较重。印度报道，80.7%暴发型肝炎、75.5%亚急性肝坏死为HBsAg携带者重叠感染HEV。一旦发生重型肝炎，病死率很高，如不接受肝移植手术，则很难存活。6、急性淤胆型为急性黄疸型肝炎的一种特殊形式，尤其易见于HE,表现为肝内胆汁淤积，黄疸较深，持续时间较久，而消化道症状轻肝实质损害不明显。通常在发病3周后黄疸达高峰，血清总胆红素一般在171molL以上，约2/3的患者可达342UnIOl/L以上，直接胆红素

11、的比例多数超过60%,而血清转氨酶仅为轻至中度升高。多数患者有皮肤搔痒、粪便颜色变浅、肝脏肿大。黄疸持续时间一般为24个月，1/5的患者可超过4个月，预后良好。（五）实验室检查1、血、尿常规检查外周血白细胞一般减少或在正常范围，可伴有轻度的淋巴细胞或单核细胞比例增高。病程早期尿中尿胆原增加，黄疸期尿胆红素及尿胆原均增加，淤胆型肝炎时尿胆红素强阳性而尿胆原可阴性。2、肝功能检查以血清ALT、AST、总胆红素水平的检测最为常用。多数患者的ALT在IoO(HU/L以上，不少患者的血清ALT水平可超过10000IULo多数显性感染者伴有血清总胆红素水平的升高。3、血清学检查血清抗HAVIgM阳性是早期

12、诊断HA最可靠的血清学标志，在病程的早期即可出现，阳性率几乎100%,假阳性极为少见。同样，血清抗HEVIgM阳性也是早期诊断HE最可靠的血清学标志。4、其他检测方法:HAV和HEV的抗原检测和核酸检测等，如阳性，结合临床和流行病学资料，可确诊。但这些方法一般实验室难以开展，仅限于科研目的。(六)诊断和鉴别诊断1、甲型肝炎诊断依据(1)流行病学资料：起病前进食未煮熟海产品，如毛蜡等；有与HA患者密切接触史等，皆有利于甲型肝炎的诊断。(2)临床表现：起病急，有畏寒、发热；有恶心、呕吐等消化道症状；血清ALT显著升高；有黄疸、血清总胆红素升高；既往无肝炎病史等，均应首先考虑急性HA或HE的诊断。但

13、仅从临床表现上一般很难区分HA和HE。HE的黄疸前期持续时间较长，黄疸期易出现胆汁淤积，病情较重，黄疸较深；在孕妇戊型肝炎中，肝衰竭的发病率较高，以急性肝衰竭为主，在中、轻度黄疸期即可出现肝昏迷，常发生流产和死胎，产后可导致大出血，出血后常使病情恶化，并出现多脏器功能衰竭而死亡。(3)血清学诊断：如果血清中抗HAVlgM抗体阳性或抗HEVlgM抗体阳性，结合流行病学和临床资料，均可确诊为HA或HE。2、鉴别诊断应与其他病毒引起的肝炎，如急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、戊型肝炎等相鉴别。单独依靠临床表现很难鉴别，鉴别时主要依靠血清学检查。其他原因引起的黄疸，如溶血性黄疸，肝外梗阻性黄疸等，由于各有其

14、特点，常不难加以区分。(七)预后HA和HE的病程呈自限性，一般预后良好。HA的病死率低，一般在0.1%以下。50岁以上的患者，病死率为L8%。孕妇罹患HA的预后也很好，这一点与HE完全不同。HE的病死率为0.5%4%,但病死率可能低于这一数据。孕妇、慢性肝病患者、老年患者罹患HE时，病死率显著升高。（八）治疗HA或HE的治疗无特效药物，以卧床休息和对症治疗为主。对于较重的急性黄疸型肝炎(恶心、呕吐严重，黄疸上升较快者)，可用甘利欣15Omg加入10%葡萄糖液50OmI中,静脉滴注，一日一次。同时补充足量维生素B、C、K等。对于急性淤疸型肝炎，上述治疗疗效差或无效时，可酌情应用小量糖皮质激素。也

15、可辅以中药治疗。急性重型肝炎的治疗详见附文“肝衰竭诊疗指南”节。（九）预防1、控制传染源应按消化道传染病隔离至病后3周。患者的粪便和排泄物应予以严格消毒。对生产经营食品的人员应定期检查。2.切断传播途径重点搞好环境卫生，养成良好卫生习惯，加强水源保护，饮水消毒、食品卫生、食具消毒等措施。3,保护易感人群（l）HA：普遍接种疫苗是降低发病率以至消灭本病的重要措施，已列入我国计划免疫。易感人群（幼儿、儿童和血清抗-HAVIgG阴性者）和高危人群可接种HA减毒活疫苗（LAT减毒株和H2减毒株）或灭活疫苗，后者包括单价疫苗，如贺福立适（进口）和孩儿来福（国产），以及双价疫苗（甲乙肝联合疫苗），如双福立

16、适（进口）和倍儿来福（国产）等。减毒活疫苗的免疫年龄为18个月龄以上的婴幼儿。免疫剂量为106.5TCID50ml,上臂三角肌皮下注射，成人的接种剂量与儿童相同，一般无需加强。抗体滴度下降者，可在3年后加强免疫1次。灭活疫苗以贺福立适为例，儿童剂量360EIUml,成人剂量720EIUml,上臂三角肌肌肉内注射，于第0、1个月分别接种1剂，6个月后再加强免疫1剂。灭活疫苗的特点是：接种后抗-HAV阳转率为100%,且抗体水平较高；根据数学模型推算，抗TAV至少可持续20年；接种后不会在体内复制，无“返祖”的可能性；其保存时间较长，无需冷链条件下运输和保存；价格相对较贵。对于HAV暴露者，可在HAV暴露后2周内注射免疫球蛋白，保护率可达90%。常用量为002ml/kg体重，肌肉内注射。但其免疫期限较短，一般为35个月，且价格较贵。最近，