药物洗脱支架评价指南.ppt

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1、药物洗脱支架评价指南医疗器械产业现状世界药品和医疗器械消费比例为10：7，发达国家为1：1药品和医疗器械是高利润和高附加值产品世界医疗器械年增长在5-8%美国约为5%（同期经济增长为2.7%-4.4%）欧共体约为6%（同期经济增长约为3%）日本约为8%（同期经济增长约为3.5%）中国13-15%（同期经济增长约为9%）国际医疗器械产值变化图51075075012001700210025000500100015002000250030001990199520002005亿美元美国医疗器械产值国际医疗器械产值世界药品产值 233218004500 截止到2007年底，全国有12,601家医疗器械生

2、产企业，其中一类生产企业3,245家，二类生产企业7,233家，三类生产企业2,123家。截止到2007年底，全国共有48,725个医疗器械注册证，其中境内一类产品注册证13,407个，境内二类产品注册证18,202个，境内三类产品注册证6,300个，港澳台医疗器械注册证260个，进口医疗器械注册证10,556个。心脑血管介入器械与材料心脑血管介入器械与材料-国际市场分析表表2 部分介入心脑血管器械部分介入心脑血管器械20032008年全球市场估算（单位：百万美元）年全球市场估算（单位：百万美元）2003200420052006200720080408 年的平均增长率全球市场销售额6,6638

3、,7509,58510,14010,67311,0516%冠脉(药物)支架3,3705,1505,6285,7325,8475,8173%PTCA球囊导管1,8962,0222,1242,1772,1942,2112%外周血管支架51659367876084893212%颈动脉支架236115430345558876%远端保护器械809710615221528030%冠心病介入治疗-国内市场分析图图1 1 中国心脏冠脉介入手术例数随时间增加情况中国心脏冠脉介入手术例数随时间增加情况我国介入器械发展概况（冠脉支架）97年：04万例；00年：0.7万例；02年：2万例04年：8万例；05年：10万

4、例；08年：18万例05年销售额：23亿元人民币（3亿美元）08年销售额：40亿元人民币（5.8亿美元）上海微创、北京乐普、山东吉威、大连垠艺已上市,深圳先健、苏州唯科、北京安泰、北京美中双和、深圳业聚、北京易生科技、天津百畅、上海赢生、北京万瑞飞鸿、北京、珠海普林斯顿、深圳信立泰Restenosis major problem in 1990DES inhibits restenosis effectively great revolution in 2000Late thrombosis present major question Are The Chinese Doctors Righ

5、t With 100%penetration of DES?ChinaAdvanced Approaches to Drug ReleaseBioabsorbable polymersControlled polymer applicationNon polymer release(porous surface)Bioabsorbable stentsCD3一一4抗体涂覆支架促进内皮化抗体涂覆支架促进内皮化内皮化效果明显，在一定条件下有抗再狭窄效果内皮化效果明显，在一定条件下有抗再狭窄效果1：FDA-CDRH和CDER药物洗脱支架指南(2008.03)2：行业标准：动脉支架的专用要求（YY/T

6、 2008）3：国家食品药品监督管理局发布的“含药医疗器械产品技术审评指导原则”（征求意见稿）4：我们多年的检测经验（二）结构组成（二）结构组成 1.输送器输送器 2.球囊球囊 3.支架支架 支架（带药物涂层及载体）球囊导管（即支架的输送系统）注册产品标准的一般要求注册产品标准的一般要求一、产品的详细描述：一、产品的详细描述：1 1、产品组成：包装中的全部组件。、产品组成：包装中的全部组件。2 2、物理结构：输送系统以及支架本体的、物理结构：输送系统以及支架本体的详细结构和焊点、标记点的位置等内容。详细结构和焊点、标记点的位置等内容。建议附有产品的设计图或可表达足够信建议附有产品的设计图或可表

7、达足够信息的结构示意图。息的结构示意图。3 3、参数：支架公称直径、长度、壁厚、参数：支架公称直径、长度、壁厚、药物含量、公称压力、额定爆破压力、药物含量、公称压力、额定爆破压力、配合使用的导丝、导引导管尺寸、递送配合使用的导丝、导引导管尺寸、递送系统有效长度等。系统有效长度等。注册产品标准的一般要求注册产品标准的一般要求 4 4、材料：、材料：产品各部件的名称及制造材料的准确化学名产品各部件的名称及制造材料的准确化学名称、金属牌号及常用名；称、金属牌号及常用名；预期植入人体的金属材料需给出具体化学成分预期植入人体的金属材料需给出具体化学成分及显微结构。及显微结构。如产品中含有涂层，还应明确涂

8、层的预期功如产品中含有涂层，还应明确涂层的预期功能。能。药物应明确其通用名称（中、英文）、结构药物应明确其通用名称（中、英文）、结构式及预期用途。式及预期用途。1.支架部分的外观要求2,支架尺寸要求，包括支架扩张后的外径、长度等基本尺寸及误差范围。记忆合金材料的支架应给出其形变温度和形变恢复尺寸要求（注意检测方法，记忆合金材料在检测时应在模拟人体体内温度的条件下进行）3.金属类支架应对其耐腐蚀性能进行要求DES的裸架的物性要求 4.球囊类支架扩张后的径向回缩率，径向回缩率=（充气后直径-最终直径）/充盈后直径*100%充气后直径：球囊完全充气后支架的外部直径 最终直径：球囊放弃后支架在稳定条件

9、时的外部直径 5.5.支架扩张后的径向支撑强度支架扩张后的径向支撑强度 6.6.抗挤压性能抗挤压性能 6.6.支架的可视性，如支架的可视性，如X X射线可探测性；射线可探测性；7.7.支架的磁共振成像（支架的磁共振成像（MRIMRI）相容性，评价）相容性，评价 项目包括磁场对支架在力学和温度方面的影项目包括磁场对支架在力学和温度方面的影响响;8.8.支架耐疲劳性能要求支架耐疲劳性能要求:至少至少6 6个支架施加等同于生理载荷的持续个支架施加等同于生理载荷的持续性压力性压力3.83.8亿个周期亿个周期(相当于相当于1010年年)特殊力学性能测试特殊力学性能测试抗压强度测试抗压强度测试支架疲劳测试

10、仪支架疲劳测试仪模拟人体环模拟人体环境，在境，在37生理盐水测生理盐水测试环境中试环境中支架表面或药物支架表面或药物涂层情况观测涂层情况观测SEM扫描电镜扫描电镜DES化学性能要求化学性能要求输 送 系 统可降解型载体药物涂层部分酸碱度、还原物质、重金属、酸碱度、还原物质、重金属、紫外吸光度、蒸发残渣紫外吸光度、蒸发残渣DES的覆膜要求1.膜材与支架的附着强度2.膜材强度，包括轴向抗拉强度、破 裂强度等机械、力学性能3.水渗透量4.膜厚DES涂层要求1：涂层牢固度2：涂层溶剂残留量要求3：可降解涂层的降解实验体内降解方便评价潜在的分解产物以及降解过程中形成的分解产物、药物和/其他相关化合物的机

11、制描述。由于讲解中可能会出现原材料或加工试剂，不包括的特定组分，这些组分也应该评价。DES含药要求1：药物的定性、定量要求2：药物释放速率的要求3：药物溶剂残留量要求 1.药物定性：可参考中国药典或国外药典中该药物项下的检验方法，检验方法中样品制备、样品取量如果不适用该药医疗器械的检验时，会采用其他检验方法。采用的新方法的应经过验证。药物鉴别药物鉴别标准规定 产品中药物的保留时间应为对照品保留时间的100%5%。2药物含量（药物载量）：参考中国药典或国外药典中该药物项下所创建的新方法要进行验证实验，验证内容一般包线性范围，精密度，准确度等（药物支架例外），如果采用成熟的方法（包括国外国家的标准

12、，国际标准方法的），方法引进者（标准起草单位）本身即为验证者，可不另行验证，如果操作步骤、仪器条件、样品条件等有改动，仍按创建新方法对待。含药量含药量标准规定 支架上的药物含量应为：标示含量允差 单位：g/mm g/cm2支架长度支架长度支架表面积支架表面积 3.药物体外释放度试验：药物体外释放度检验方法，适用于具备药物缓释功能的含药器械，必须具备一个能够反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制含药器械的质量，保证其安全性和有效性。1.）仪器装置，除另有规定外，采用体外释放实验的仪器可参考以下仪器进行a.血管支架涂层药物体外释放度试验。仪器结构分为，动力柄、支架定位装置，溶出杯等，动力柄运

13、动方向与溶出杯液面垂直,运动振幅2cm,频率为30次分，支架定位装置由直径为12mm带定位环的棒构成，溶出杯体积为1-250ml可变，溶出杯温度范围控制在32-400.5。溶出杯应可以密闭，易于取样和添加溶出介质。b.其他体外释放度试验装置，参考以上仪器要求，采用不同的样品定位装置进行。摇摇 床床将被测样品置于一定量的溶出介质中，置于具塞、密封瓶中，于37恒温振荡空气浴或水浴中振荡，从而使样品中有效成份溶出。溶出度仪溶出度仪被测样品固定在支架杆上被测样品固定在支架杆上，将一定体积的溶出介质，将一定体积的溶出介质置于容器中，一同放入置于容器中，一同放入37的恒温水浴中，使轴的恒温水浴中，使轴连同

14、样品一起在溶出介质连同样品一起在溶出介质中作垂直往复的相对运动中作垂直往复的相对运动。依据美国药典：振幅为依据美国药典：振幅为2 cm，频率为频率为30次次/分，从分，从而使样品有效成份溶出。而使样品有效成份溶出。2)溶出介质，按标准规定的介质进行。一般以新鲜纯水为宜，或根据药物植入部位，溶解特性等设计释放介质，易溶药物采用磷酸盐缓冲液（pH变动允差在0.5以内），难溶药物可加入少量表面活性剂（十二烷基磺酸钠），必要时加入0.1%的叠氮钠为防腐剂，溶出介质的体积应不得少于该药物饱和溶液体积的3倍量。3)体外释放度试验时间点的确定:按照具有统计意义的累计释放百分率时间的释药曲线图选定5个时间点进

15、行考察，所有时间点的选择应包括：药物释放的初始阶段（0.5-2h）,中间阶段和最后阶段，初始阶段和中间阶段表现出药物释放的活跃期，包括至少3个取样点，最后阶段表现药物释放的稳定期，至少包括2个取样点，选定取样点，设计测试程序后进入测试阶段。体外释放率体外释放率1.释放介质 pH7.4的PBS（含4%BSA、1NaN3）2.溶出度仪 振幅为2 cm，频率为30次/min，37体外释放率体外释放率3.将支架用专用扩张器扩张到额定压力后，将其置于溶出度仪的支架杆上。连同一定体积的释放介质置于容器中，一同放入37的恒温水浴中。使支架在释放介质中作垂直往复的相对运动。体外释放率体外释放率4.取样 采用残

16、余药量洗脱方法，每个时间点取3支支架进行测试，设定时间点为1d、3d、7d、14d、28d。体外释放率体外释放率5.样品处理 将取下的支架用滤纸小心蘸干表面水分，置于 容器中，准确加入适量的有机溶剂，超声30 min后，0.45m滤膜过滤，采用HPLC进行检 测。同时用对照品配制标准系列溶液，采用HPLC进 行检测。色谱条件（色谱条件（HPLC）色谱柱：规格、型号、（品牌）Agilent ZORBAX SB-C18，4.6250 mm，5m检测波长流动相：（如有缓冲盐，请详细写明溶液制备 方法）流速：1 mL/min，1.2 mL/min柱温进样量：20L 系统适用性系统适用性精密度：连续进5针一定浓度的对照品溶液，其峰面积RSD应2%。分离度（R）：应1.5理论塔板数（N）拖尾因子（对称因子）：0.951.05体外释放率体外释放率雷帕霉素主峰主峰异构峰异构峰体外释放率体外释放率6.计算：外标法 体外释放率体外释放率支架的药物释放量(g)原始含药量残留药量体外释放率（%）药物释放量/原始含药量*100%体外释放率体外释放率体外释放曲线随着含药器械的不断创新，新的质控方法正在研究之中，带