抗肿瘤药物的作用原理及分类应用.ppt

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1、 静止型细胞群:这类细胞很少进行分裂,如神经元、横纹肌细胞 更新型细胞群:细胞处于增殖状态，细胞增生与细胞消亡是平衡的。增长型细胞群:具有在特殊情况下（如肝、肾受到损害时）细胞具有快速大量增殖的特点。细胞增生与细胞消亡之间的平衡失调，致细胞无限增生。细胞增殖周期的概念 concepts of cell cycle of proliferation 增殖细胞群：M期，G1期，S期和G2期。生长比率（growth fraction,GF）非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞 抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类 周期非特异性药物（cell cycle non-specific

2、 agents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇 增殖周期细胞 细胞有活力,不断进行分裂增殖.DNA（脱氧核糖核酸）合成前期（G1）DNA（脱氧核糖核酸）合成期（S）分裂前期（G2）有丝分裂期（M）非增殖周期细胞（静止期（G0）细胞）:细胞不进行分裂，但遇到创伤（手术），部分细胞可进入增殖周期。无活力细胞:细胞不能进行分裂,逐渐老化死亡。处于增殖周期

3、中的肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏感.处于静止期的肿瘤细胞则对多数抗肿瘤药物不敏感。细胞周期非特异性药物(烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂化合物）细胞周期特异性药物（抗代谢药、抗肿瘤抗植物药）G1期特异性药物：放线菌素D S期特异性药物：氟脲嘧啶、阿糖胞苷 G2期特异性药物：依托泊苷 M期特异性药物：长春新碱烷化剂:环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派抗代谢抗肿瘤药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：平阳霉素、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、多柔比星、米托恩醌抗肿瘤抗植物药：长春新碱、依托泊苷足叶乙苷、替尼泊苷卫萌、紫杉醇、多西他赛泰素帝 其他抗肿瘤药 铂化合物：顺铂、卡铂、奥沙利铂草铂 其他：羟基脲

4、、达巴卡嗪氮烯咪胺、门冬酰胺酶激素类抗肿瘤药：他莫昔芬、甲地孕酮、甲羟孕酮、戈舍瑞林诺雷曲普瑞林达菲林 抗肿瘤基因新药：能特异性地诱导肿瘤细胞惆亡，对正常细胞无影响。常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物 抗代谢药（Antimetalotites）定义：化学结构与正常机体代谢物质相似，能够与代谢物竞争酶系统，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。共性：干扰DNA合成，主要作用于S期，属周期特异性药物 也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，使进入S期细胞减少，降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用。瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢药产生耐药性。选择性不高，多数能引起造血系统

5、抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate,MTX）药理作用 化学结构与叶酸相似，称为抗叶酸药 影响DNA合成 dUMP叶酸 FH2 FH4 5,10甲撑FH4 dTMP MTX DNA 干扰RNA和蛋白质的生物合成，有自限作用 FH2还原酶（）6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（mercaptopurine,6-MP）药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （）肌苷酸6-MP T-IMP 腺苷酸 鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA代谢 肝6-MP 硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶 （）别嘌呤醇 别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从而提高6-MP的

6、疗效与毒理，二者合用时应注意减量。应用：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）绒毛膜上皮癌（有一定疗效）氟脲嘧啶（氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU）作用：抗嘧啶药 dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 掺入RNA 干扰蛋白质合成（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）脱氧胸苷酸合成酶应用：抗癌谱广，对多种肿瘤有效 消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌（有一定疗效）阿糖胞苷（阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）作用：抗嘧啶药 掺入DNA 干扰DNA复制细胞死亡脱氧胞苷激酶（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）多聚酶（）Ara-CDP/Ara

7、-CTPAra-C脱氧核糖核苷酸DNAAra-C用途：急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物）单核细胞白血病 羟基脲（羟基脲（Hydroxyurea,HU）作用：核糖胞苷酸核糖核苷酸还原酶HU脱氧胞苷酸DNA（）用途：黑色素瘤慢性髓性白血病（疗效较好）头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗效）不良反应：骨髓抑制（巨幼红细胞贫血）胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）烷化剂（烷化剂（alkylating agents）定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。典型的烷化剂：氮芥，

8、环磷酰胺 CH2CH2Cl 共同化学结构：R-N CH2CH2Cl 氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子，具高度抗癌活性：RNCH2CH2Cl RNCH2CH2+Cl+CH2 RN+CH2 环磷酰胺环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX作用与用途：抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。恶性淋巴溜（疗效显著）多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效）代谢活化 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 DNA烷化交叉联结肝微粒体酶（氧化裂环）（癌组织内）分解p450不良反应：消化系统反应 脱发 造血系统反应（骨髓抑制）化学性膀胱炎 噻替哌噻替哌Thio-TEPA 特点：选择性高 抗癌谱广 主要

9、用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤 主要不良反应为骨髓抑制。马利兰（白消安）（马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan）特点：主要用于慢性粒细胞性白血病 对急性白血病无效 对其他肿瘤作用不明显 对骨髓有抑制作用 45.2.3 抗癌抗生素类抗癌抗生素类多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素（adriamycin）.作用：抗癌谱较广主要用于急性白血病和淋巴瘤实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效）子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头颈部癌（有效）不良反应：骨髓抑制 心脏毒性较柔红霉素轻博来霉素bleomycin 作用：主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋

10、巴瘤和睾丸癌、卵巢癌银屑病和寻常疣不良反应：过敏性休克样反应、发烧间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）造血系统影响很少丝裂霉素（丝裂霉素（mifomycin）作用与用途：抗癌谱较广，选择性不高用于子宫颈癌（与博来霉素、长春新碱合用）胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、5-FU合用）慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤不良反应：毒性较大 胃肠道反应 肾脏毒性和间质性肺炎 迟发的骨髓抑制 45.2.4 激素类（激素类（hormones）特点：影响体内激素平衡而发挥抗癌作用 仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤不少内分泌组织癌复发仍保留与原发组织类似的激素依赖性 无骨髓抑制作用 必须选用适当，否则有促进肿瘤生长的危险。

11、肾上腺皮质激素。卵巢癌 宫内膜癌 宫颈癌 侵蚀性葡萄胎 绒癌 白血病 乳腺癌 骨髓抑制（血细胞减少）胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲不振等）全身反应（脱发、发热、皮疹）对各器官影响：心脏毒性、肝脏毒性、肺毒性（肺纤维化）、神经毒性 泌尿道毒性（血尿、蛋白尿、尿酸性肾病）局部静脉炎：致畸、致突变、致癌环磷酰胺：别嘌醇：增强环磷酰胺的骨髓毒性；环磷酰胺能引起血清尿酸增高，应注意调整别嘌醇剂量。巴比妥类、皮质激素：大剂量影响环磷酰胺代谢，增强其急性毒性。阿霉素：增强心脏毒性。可卡因：环磷酰胺抑制胆碱酯酶活性，延长可卡因作用和增加毒性。异环磷酰胺：中枢神经抑制药：异环磷酰胺有中枢神经毒性，忌与镇静剂、镇痛

12、剂、抗组胺药、麻醉药合用。塞替派：尿激酶：增强塞替派在肿瘤组织中的浓度，提高其疗效。琥珀胆碱：同时使用可使呼吸暂停延长。大剂量环磷酰胺、异环磷酰胺应用易引起泌尿道毒性：血尿、蛋白尿（水解产物丙烯醛刺激粘膜引起，用尿道保护剂美安预防：与其毒性产物结合，形成非毒性产物）使用本类药物应防止吸入和皮肤接触药粉。甲氨蝶呤 与氟脲嘧啶：同时用时应先用甲氨蝶呤，再用氟脲嘧啶。否则产生拮抗作用。与左旋门冬酰胺酶：合用疗效下降。先用左旋门冬酰胺酶10日后用甲氨蝶呤；或用甲氨蝶呤24小时后再用左旋门冬酰胺酶，可增效并减少胃肠道和骨髓毒性。与阿糖胞苷：用阿糖胞苷24小时后或用甲氨蝶呤10分钟，用阿糖胞苷，增加甲氨蝶

13、呤活性。甲氨蝶呤；在滴注前后需大量补液、碱化尿液，否则易致肾毒性。鞘内注射可发生化学性蛛网膜炎。其严重毒性用亚叶酸钙预防及解救。氟脲嘧啶:能产生神经毒性代谢产物脑瘫，不能作鞘内注射。注射部位易发生静脉炎。丝裂霉素：可增加多柔比星对心脏的毒 性。更生霉素遇光不稳定，应避光保存。长春新碱 与伊曲康唑合用：延长长春新碱代谢；增加肌肉神经系统毒性。与苯妥英钠合用：降低苯妥英钠吸收。与含铂的抗肿瘤药物合用：增加对第8对脑神经毒性。替尼泊苷 与止吐药合用：先用止吐药的病人可发生急性中枢神经系统抑制和低血压。与长春新碱合用：可导致严重的神经病变 该药蛋白结合率极高，与蛋白少量结合的药物（甲苯磺丁脲、水杨酸钠

14、等）即可导致替尼泊苷的作用增强和毒性增加。.依托泊苷：可抑制机体免疫防御机制，使疫苗接种不能 激发人体产生抗体。因此用药三月内不宜接种疫苗。滴注过快易致低血压、喉痉挛。不宜作胸、腹腔及鞘内注射 在葡萄糖液中不稳定，配液只能用生理盐水。防止药液漏出血管外 长春新碱：滴入静脉时应避光。若溅入眼内应立即用NS冲洗,，并用地塞米 松眼膏保护。防止药液漏出血管外。紫杉醇：防止和减少过敏反应：输液器专配，不能接触聚氯乙烯塑料器械设备。用药前静脉注射地塞米松、苯海拉明、西咪替丁。铂类 顺铂：（第一代铂类化合物）可用水化治疗减轻毒性。因易发生水解，不能用注射用水溶解 抗组胺药、吩噻嗪类可掩盖顺铂耳毒性。卡铂：

15、（第二代铂类化合物）防止药液漏出血管 外。超过推荐剂量使用，可能影响视力。奥沙利铂：（第三代铂类化合物）忌用NS稀释，忌与碱性药物配伍。生物类 红色诺卡氏菌细胞壁骨架：抑制癌细胞，增强巨噬细胞，T细胞和自然杀伤细胞的活性，诱导机体产生干扰素。抑制癌细胞、预防癌转移、延长患者生存期。通过不同途径使血清性激素水平下降 他莫昔芬：竞争肿瘤部位雌激素受体，阻止雌激素发挥作用而起抗肿瘤作用。用于乳腺癌。甲地孕酮：作用于雌激素受体和直接抗雌激素作用。用于乳腺癌、子宫内膜癌。甲羟孕酮：大剂量通过负反馈抑制雌激素的分泌而具有抗肿瘤作用。戈舍瑞林：是促黄体生成素释放激素（LHRH）的类似物，长期使用抑制脑垂体促

16、黄体生成素的合成，使血清性激素水平下降。用于乳腺癌、前列腺癌、宫内膜异位症。曲普瑞林：是合成物，为促性腺激素释放激素（GnRH）的类似物，长期使用抑制脑垂体促性腺激素释放和降低外周GnRH受体的敏感性，使血清性激素水平下降，用于前列腺癌。其他用于性早熟、宫内膜异位症、女性不孕症。他莫昔芬：长期大剂量用药影响视网膜,使视力受损。对有骨转移者可出现高钙血症.甲地孕酮、甲羟孕酮：血栓性静脉炎慎用 戈舍瑞林：可引起骨密度丢失。维生索c具有阻断外来致癌物在肝内活化之作用。某些化学物质只有被氧化后才会转化为真正的致癌物，维生素c具有抗氧化作用，可以阻断这些致癌物的产生，从而保护我们的机体。维生案c具有阻断体内亚硝胺合成之效 亚硝酸盐这类无机物本身并不具备致癌性，而当它进入食管或胃中，持别是与诸如仲胺物质同时食入时便可立即形成致癌性极强的亚硝胺。如果动物胃中预先摄入维生素c，再将亚硝酸盐引入胃中，便不再产生致癌的亚硝胺.每日口服900毫克维生素c后。尿中亚硝胺水平可降低60%维生素c具有提高免疫功能,癌症的发生与机体的免疫功能密切相关.维生素c的作用途径有两种。第一，它可以增加一种胶原蛋白的生成量。