从机制探讨他汀疗效与安全性.ppt

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1、结构决定特性-从机制探讨他汀疗效与安全性他汀的分子结构辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙瑞舒伐他汀钙瑞舒伐他汀钙氟伐他汀钠氟伐他汀钠他汀抑制HMG-CoA还原酶基团立普妥立普妥氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 Linda F.Fried Kidney International 2008;74,571576降脂外作用降脂外作用 降脂作用降脂作用 他汀他汀 甲羟戊酸甲羟戊酸异戊异戊-5-焦焦磷酸磷酸香叶基焦磷酸香叶基焦磷酸法呢基焦磷酸法呢基焦磷酸香叶基焦磷酸香叶基焦磷酸角鲨烯角鲨烯胆固醇胆固醇RasRhoARac1细胞增殖细胞增殖氧化应激氧化应激细胞增殖细胞增殖炎症炎症

2、eNOS内皮素内皮素他汀作用机制立普妥独特三环结构立普妥立普妥氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高吡咯环与多个芳香环相连，通过-共轭使极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。何谓脂溶、水溶？脂溶指物质在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀几种他汀的油水分配系数：他汀亲脂、亲水是相对概念他汀他汀油水分配系

3、数油水分配系数辛伐他汀辛伐他汀4.42阿托伐他汀阿托伐他汀4.13邻邻-羟基阿托伐他汀代谢产物羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对对-羟基阿托伐他汀代谢产物羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀普伐他汀1.35瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀0.42 油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。logP值负数为亲水，正数为亲脂。亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性 独特三环结构：羟基活化，增加水溶性Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母体邻-羟基阿托伐他汀对-羟

4、基阿托伐他汀LogP：4.13LogP：3.39LogP：4.13立普妥独特三环密码亲脂入膜，快速起效Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.被动扩散被动扩散+主动转运主动转运（OATP1B1）阿托伐他汀合适脂溶性：快速强效、稳妥安全产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.使用小角度X线衍射测得的不同他汀膜定位亲脂入膜，快速强效水脂双溶，稳妥安全水脂双溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题药物合适的脂溶性是快速通过生物

5、膜的关键一般言脂溶性，药物溶入脂质膜中，扩散就越快。但药物须先溶于体液才能抵达胞膜，故水溶性太低也不利于药物通过细胞膜，所以药物需具备脂/水双溶性，方能迅速通过脂质膜，即需要合适的油水分配系数。生物膜结构示意图立普妥独特三环密码立普妥独特三环密码羟基活性，更强抗炎抗氧化羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀阿托伐他汀母体母体邻羟基阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249Bull

6、en,J Am Soc Mass Spectrom 1999,10,5566阿托化他汀的活性羟化代谢产物阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效更增效Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.羟基活性代谢产物作用 仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制HMG-COA 还原酶作用 独特还原性（抗氧化作用）立普妥羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强*立普妥立普妥立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀普罗布考普罗布考-1001020304050母体母体辛伐他汀辛伐他汀代谢产物代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason et al.JACC 49

7、(9):336A;1997 羟基活性，更强抗炎抗氧化羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH邻羟基阿托伐他汀邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249苯酚苯酚苯醌苯醌 更深入的化学机制：质子捐赠 共振机制羟基活性，更强抗炎抗氧化羟基活性，更强抗炎抗氧化立普妥活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥立普妥（阿托伐他汀）产品说明书血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用在血管内发挥强大的抗

8、炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥母体辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀无法发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）产品说明书.Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty.Ltd血管内瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物活性低或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abs

9、tract 882-4.血管内活性代谢产物活性代谢产物对对HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长半衰期更长(20-30h)(20-30h)可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成更强抗氧化能力更强抗氧化能力Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有活性代谢产物活性代谢产物（他汀独有）（他汀独有）母体活性代谢产物的作用母体活性代谢产物的作用 可解释：可解释：与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益与其他

10、他汀相比，立普妥更早更大幅度获益更显著的多效性独特的结构、药代动力学特性独特的结构、药代动力学特性使立普妥更强效、多效使立普妥更强效、多效 立普妥立普妥112OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC药效基团取代基团目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用2012年2月FDA声明：他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins.The labels

11、now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter.FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients,and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not app

12、ear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶 FDA结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑2012 FDA对洛伐他汀使用限制的声明再次使他汀肌肉安全性受到关注禁止与洛伐他汀一起使用的药物:伊曲康唑酮康唑泊沙

13、康唑红霉素克拉霉素泰利HIV蛋白酶抑制剂博赛泼维特拉匹韦奈法唑酮避免与洛伐他汀一起使用的药物:环孢素吉非贝齐 与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过20mg/日:丹那唑地尔硫卓维拉帕米与下列药物合用时洛伐他汀剂量不超过40mg/日:胺碘酮避免大量葡萄柚汁（1夸脱每天）http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀肌肉安全性与脂/水溶性关系 2001年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市 2011年，辛伐他汀的肌肉安全性相继受到FDA和SFDA的警告 是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？是否亲水性他汀一定安全？他汀分子结构相同之处：药效基团相同立普

14、妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.他汀分子结构不同之处：取代基不同立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.大量证据：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;9

15、2:670676不同他汀致肌病存在差别 西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀。2005年发表PRIMO研究，大剂量他汀相关的肌肉症状：辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强？最新FDA不良事件报告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显

16、示了一致结果瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关他汀类药物导致肌病的致病机制 尚无定论，主要假设有：1)影响辅酶Q10及线粒体功能；2)阻断了胆固醇的合成，影响细胞膜胆固醇与磷脂；3)改变影响SLCO1B1基因酶的异戊烯化和糖基化使得膜上某些受体的修饰受到影响；他汀引起肌肉不良事件的机制直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网肌膜他汀RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器SERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体线粒体肌浆内质网抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008,8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关他汀引起肌肉不良事件的机制间接作用：影响肌代谢底物合成多萜长醇血红素A辅酶（Q10）异戊酰蛋白该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨Current Opinion in Pharmacology 2008,8:333338目前最受关注的他汀安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 药物间相互作用药物引起肾脏毒性的条件 经肾脏代谢或排泄 药物本身对肾脏有毒性作用 肾功能减退对