人源干细胞产品非临床研究技术指导原则.docx

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1、人源干细胞产品非临床研究技忐旨导原则一。二四年一月一、概述1（一）前言1（二）适用范围1二、总体考虑2（一）研究目的2（二）基本原则21.具体情况具体分析22 .GLP要求33 .随机、对照、重复3（三）制定非临床研究策略时的重要关注点31 .非临床研究考虑因素32 .受试物43 .动物种属/模型选择54 .给药方式/途径75 .整合试验76 、基本内容7（一）药理学研究/概念验证7（二）药代动力学研究8（三）非临床安全性研究91 .安全药理学92 .一般毒理学103 .成瘤性和致瘤性124 .免疫毒性和免疫原性155 .遗传毒性166 .生殖毒性167 .制剂安全性168 .其他16四、注释

2、16五、参考文献17一、概述（一）前言干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，在疾病治疗方面具有应用潜力。近年来，随着干细胞技术的发展、认知的深入和经验的积累，干细胞治疗已逐步成为生物医学领域的一大热点。为规范和指导人源干细胞产品（以下简称干细胞产品）非临床研究和评价，在细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）基础上，根据目前对干细胞产品的科学认识，制定本指导原则，提出对干细胞产品非临床研究和评价的特殊考虑和要求。随着技术的发展、认知程度的深入和相关研究数据的积累，本指导原则将不断完善和适时更新。（二）适用范围本指导原则主要为按照药品管

3、理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的非临床研究提供技术指导。本指导原则中的人源干细胞产品是指起源于人的成体干细胞（adultstemcells,ASCs）、人胚干细胞（embryonicstemcells,ESCs）和诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells,iPSCs）,经过一系列涉及干细胞的体外操作（一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转分化等）获得的干细胞及其衍生细胞产品。二、总体考虑（一）研究目的非临床研究是药物开发的重要环节。干细胞产品的有效成分是具有一定生物学功能且具有不同程度分化潜力的细胞，与常规治疗药物相比，其治疗机制、体内活性和毒性可能存

4、在明显差异，细胞与人体的相互作用也更具有种属特异性，因此，与常规治疗药物相比，干细胞产品的非临床研究具有其特殊性。干细胞产品非临床研究的主要目的是：（1）对拟定的作用机制进行概念验证，考察有效性潜力，明确其在拟定患者人群中使用的生物学合理性；Q）研究干细胞体内命运和行为；G）根据潜在风险因素，阐明毒性反应特征，预测人体可能出现的不良反应，确定临床监测指标，为制定临床风险控制措施提供参考信息。应通过开展非临床研究，收集用于获益风险评估的信息，以确定拟开发产品在目标患者人群中预期具有合理的、可接受的获益-风险比，同时为临床试验的设计和风险控制策略的制定以及产品上市提供支持性依据。（二）基本原则1

5、.具体情况具体分析由于干细胞产品的物质组成和作用机制与小分子药物、大分子生物药物不同，所以传统、标准的非临床研究试验方法可能不完全适用于干细胞产品。干细胞产品种类多、差异大、情况复杂、风险程度不同，因此，不同产品所需的非临床研究内容和具体试验设计应遵循“具体情况具体分析”的原则。2 .GLP要求干细胞产品的非临床安全性研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLPo当某些特殊情况下无法遵守GLP时，例如采用非常规动物模型、在概念验证或生物分布试验中整合安全性检测指标、检测某些特殊指标等，应最大限度地按GLP原则进行试验，确保试验质量和数据的完整性及可追溯性。

6、3 .随机、对照、重复试验应遵循随机、对照、重复的原则。（三）制定非临床研究策略时的重要关注点1 .非临床研究考虑因素干细胞具备自我更新和多向分化潜能，细胞类型多样，细胞本身具备体内存续、增殖和/或分化、细胞间相互作用等能力。由于细胞本身生物学特性、制备工艺的复杂性、给药方式的多样性等因素，各类型干细胞产品的风险程度也可能不同。在非临床研究中需要考虑以下因素（包括但不限于）：细胞来源、生物学特性、作用机制；生产过程（如体外培养、纯化、诱导分化、扩增、基因修饰/改造等）；终产品中不同分化阶段细胞的数量/比例；终产品中可能残留的非目的细胞（如未分化细胞、非预期分化细胞等）、非细胞成分（如杂质、外源

7、因子等）；临床拟用人群、给药方式、预期的药理作用靶部位；细胞在受者体内的迁移、定植、分化、存续等；细胞的免疫原性和受者对细胞的免疫反应；成瘤性和致瘤性的风险等。此外，对于已有人体数据的干细胞产品，还可结合人体信息综合评估预期的人体风险和获益。涉及基因修饰的干细胞产品还需考虑以下因素（包括但不限于）：（1）基因修饰的目的、方式、技术；（2）基因转导/编辑效率；（3）载体自身风险；（4）基因修饰脱靶风险；（5）基因修饰对细胞表型和生物学特性的影响；（6）对于导入目的基因，还应考虑目的基因的表达情况和表达产物的生物学作用。2 .受试物非临床研究所用受试物应能代表临床拟用样品。体外、体内非临床研究所使

8、用的样品均应符合相应开发阶段的质量标准要求。若后续制备工艺发生变更，应阐明非临床研究用样品与临床试验拟用样品的异同及其对人体有效性和安全性的可能影响，必要时开展变更前后样品的非临床桥接研究。当无法采用临床拟用产品进行动物试验而采用动物源替代产品开展试验时，动物源替代产品应与临床拟用产品采用相似的生产工艺，并对可能影响有效性和安全性的关键质量参数进行对比研究，以评估替代产品与临床拟用产品的相似性及其对非临床数据预测性的影响。目前，对于不同种属来源的干细胞之间的相似性的研究尚不充分，尚缺乏统一的相似性评价标准。因此，采用从动物源替代产品非临床试验中获得的数据进行临床转化时，存在一定的不确定性。3

9、.动物种属/模型选择应尽可能选择相关动物种属/模型进行非临床体内研究。动物种属/模型的选择应该具有科学合理的依据。选择相关动物时需要考虑产品特性和临床拟用情况，包括但不限于以下因素：（1）动物对人源干细胞及其分化后细胞的生物学反应与预期的人体反应的相似性；Q）动物对人源干细胞的免疫耐受性；（3）动物的解剖学和病理生理学特征与拟定适应症人群的相似性；（4）临床拟用给药途径/给药方式的可行性;（5）涉及基因修饰的干细胞产品，还应考虑动物对目的基因或基因表达产物的敏感性、表达产物在动物体内的生物学效应。采用疾病动物模型开展的研究可以同时提供干细胞产品的药理活性和毒性信息，也可以模拟临床患者的病理生理

10、状态，因此，必要时可考虑采用疾病动物模型进行非临床研究。免疫功能正常的动物给予人源干细胞后，可能出现免疫应答反应，导致细胞被过早或快速清除，此种情况下，可考虑采用免疫缺陷或免疫系统人源化的动物模型开展非临床研究。免疫缺陷动物包括遗传性免疫缺陷动物模型、经免疫抑制剂/物理照射方法构建的免疫抑制动物模型等，可根据情况进行合理选择。需要关注的是，每种动物种属/模型均有其优点和不足，没有一种动物种属/模型可全面预测干细胞产品在患者人群中的有效性和安全性。因此，在选择动物种属/模型时，应评估所采用的动物种属/模型与人体的相关性和局限性。若有多种相关动物种属/模型，且这些动物种属/模型可提供互补的证据，建

11、议采用多种动物种属/模型开展研究。当缺少相关动物种属/模型时，基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）可能为非临床有效性和安全性的评估提供有用的补充信息。同源动物模型（即在同一动物种属中使用动物源替代产品来模拟人类细胞产品的动物模型）可能可以为概念验证提供支持性信息，在无法采用临床拟用产品进行动物试验（应提供依据）的情况下可以考虑采用。然而，由于动物干细胞和人类干细胞之间的差异性，从该模型获得的研究数据在预测人体反应方面存在不确定性，因此对该动物模型中获得的数据应进行谨慎分析。4 .给药方式/途径非临床研究中的给药方式/途径应能最大程度模拟临床拟用给药方式/途径。如果

12、在动物试验中采用其他的给药方式/途径，应阐明其科学性和合理性依据。某些情况下，干细胞产品可能涉及干细胞产品以外的其他材料（如生物材料、细胞支架、特殊给药设备等）的应用，也可能与其他医学干预措施联合使用（如手术、组织提取操作、免疫抑制），这些材料或干预措施可能会与干细胞产品相互作用，且这些材料或干预措施之间也可能发生相互作用O此种情况下，非临床研究应尽可能模拟临床给药方案。5 .整合试验基于干细胞产品特点、相关动物种属/模型的可获得性，某些非临床试验可整合在其他试验中进行。例如，如果可行且科学合理，在疾病动物模型的药效学试验中伴随考察毒理学指标，将药代动力学试验整合至药效学试验和/或毒理学试验中

13、。整合试验设计有助于阐明药代动力学、药效、毒性的相关性。三、基本内容（一）药理学研究/概念验证应通过药理学试验阐述干细胞产品的可能作用机制以及在拟定患者人群中使用的生物学合理性。试验设计应考虑干细胞产品的作用机制、给药方式、产品特性和存续时间等因素。干细胞产品的药理学研究通常包括体外和体内试验。体外试验应对细胞的表型和功能特性进行研究，如细胞增殖能力、分化潜力、分泌能力以及其他生理功能活性等。若涉及基因修饰或其他改造，还应研究这些修饰或改造对细胞生理、行为和功能活性的潜在影响。体内试验应尽可能在与人类疾病相关的疾病动物模型中验证细胞产品可发挥预期的药理学作用。疾病动物模型和主要终点的选择应结合

14、细胞的药理学作用机制和拟用的患者人群综合考虑。对于涉及组织再生/修复的产品，应关注对长期效应的评估。体外和体内试验应足以全面验证产品的设计理念。（二）药代动力学研究干细胞产品的药代动力学研究信息对提示其有效性和安全性至关重要。应参考细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）中对细胞治疗产品药代动力学的一般要求，采用相关动物种属开展药代动力学试验，以阐明干细胞产品在体内的命运和行为。根据产品特性，检测与药效和毒性相关的药代动力学行为，如生物分布、迁移、定植、增殖、分化、存续性等。疾病动物模型可能对评估干细胞产品的分布特征更有意义，鼓励在药效学试验中伴随生物分布研究。生物分布试验设计时应考虑到干细

15、胞的体内命运是一个多步骤过程，应动态观察干细胞的生物分布特征，可采用的技术方法有影像技术、聚合酶链式反应（POIymeraSeChainreaCtiOn,PCR）技术、免疫组化技术、原位杂交技术等，试验设计需要考虑技术方法的适用性和优缺点。涉及基因修饰的干细胞产品还应参考ICHS12指导原则对目的基因的存续、表达（部位、水平、持久性）以及表达产物的生物学活性进行必要的研究。（三）非临床安全性研究在制定非临床安全性研究策略时，除参考细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）中对细胞治疗产品的一般要求外，还应根据每个产品的特点，按照基于风险的原则具体问题具体分析，除参考本指导原则“二、总体考虑“项下“1.非临床研究考虑因素”小节内容外，还应考虑的因素包括已有的非临床/临床数据、类似产品的有效性和安全性信息等。1 .安全药理学干细胞及其分化的功能细胞和/或其分泌的活性物质、处方中非细胞成分等可能会对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等产生影响。在首次临床试验前，应结合细胞产品的特性、细胞在体内的分布特征评估其对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的潜在影响。经评估存在安全性担忧时，应考虑进行安全药理学试验，若无法进行，应说明理由。这些试验可结合在一般毒理学试验中，若结合进行，需按安全药理学试验的要求进行设计。在必要时，可能需要开展补充和追加的安全药理学研究。2 .一般毒理学一般毒理学试